Теломераза и терапия опухолей
В последнее время широко обсуждалась возможность использования потенциальных ингибиторов теломеразы для терапии опухолей. Можно предположить возможность лечения рака методами подавления функции теломеразы. Как уже указывалось выше, без активации теломеразы большинство опухолей не могло бы достигать стадий, опасных для здоровья. Можно поэтому полагать, что подавление теломеразной активности, начатое вовремя, могло бы помочь большинству онкологических больных. Однако, учитывая запаздывающую диагностику опухолей, эффект может быть менее значителен. Тем не менее, принимая во внимание короткие опухолевые теломеры [ Conter C.M. et al., 1992 , Hastie N.D. et al., 1990 , Mehle C. et al., 1994 , Shay J.W., Wright W.E., 1996 , Smith J.K., Yeh G., 1992 ], можно ожидать, что подавление теломеразной активности окажет относительно быстрое действие. Можно представить предполагаемые последствия терапии рака ингибиторами теломеразы . Препараты должны влиять, помимо опухоли, на половые и стволовые клетки. У женщин такой препарат не может повредить половые клетки , поскольку их пролиферация заканчивается в эмбриогенезе. У мужчин препарат должен влиять на сперматогенез, однако криопреципитация спермы поможет решить эту проблему. Поскольку известно, что деление стволовых клеток - относительно редкое событие, ограниченное во времени лечение не должно серьезно сказаться на стволовых клетках [ Harley C.B. et al., 1994 ].
В зависимости от вида опухоли может быть, по крайней мере, два типа реакций опухолевых клеток на угнетение функции теломеразы . Если в клетках сохранены механизмы, способные останавливать пролиферацию при достижении теломерами некой малой длины, можно ожидать замедления пролиферации, укрупнения клеток, их перехода в состояние покоя и длительного переживания в этом состоянии. Если в клетках отсутствуют такие механизмы (исчезли в процессе онкогенеза), то действие препарата вызовет чрезмерное укорачивание теломер , за которым последует массированная гибель и многократное увеличение изменчивости оставшихся клеток. Повышенная изменчивость клеток может оказаться причиной появления устойчивости к препарату и увеличения злокачественности. Это может ограничить применение таких препаратов. При всем этом возможно сочетанное применение ингибиторов теломеразы с другими методами лечения. Если клетки замедляют пролиферацию в ответ на действие ингибиторов, то отмена ингибиторов должна приводить к синхронному выходу клеток из состояния покоя, что дает возможность эффективного применения цитостатиков . Проведенные опыты с азидотимидином и карбовиром показали, что после отмены препаратов действительно наблюдается синхронный выход клеток из состояния покоя [ Yegorov Y.E. et al., 1996 ].
Однако серия работ с трансгенными мышами, у которых нокаутирован ген РНК-субъединицы теломеразы , принесла неожиданные результаты, ставящие под сомнение такие способы лечения (см. обзор [ De Lange ea 1999 ]).
Как известно, в репликативном старении существуют две фазы: так называемый "ранний кризис" (связан с активацией р53 и/или ингибиторов Cdk, возможно, в ответ на укорочение теломер до какого-то критического размера или какие-то другие сигналы) и так называемая "генетическая катастрофа" (очевидно, обусловлена полной дисфункцией теломер и слипанием хромосом). Оказалось, что при инактивации р53 (отметим, что это характерно для большинства различных новообразований) "ранний кризис", несмотря на "нокаут" теломеразы и укорочение теломер, не наблюдается. В то же время блокирование теломеразы в таких клетках еще больше увеличивает генетическую нестабильность. При этом "генетическая катастрофа" в таких клетках (во всяком случае мышиных) не наступает, так как, вероятно, включаются альтернативные механизмы удлинения теломер. В результате инактивация гена теломеразы у мышей (обычных или с дополнительным нокаутом гена р53) приводит не к предотвращению развития новообразований, а к увеличению частоты их возникновения [ De Lange ea 1999 ].
В то же время у мышей с нокаутом опухолевого супрессора Ink4a при дополнительном нокауте гена теломеразы наблюдалось снижение частоты возникновения опухолей. В связи с этим не исключено, что блокирование теломеразы сможет оказать терапевтический эффект в отношении некоторых опухолей, в частности сохранивших функцию р53 [ De Lange ea 1999 ].
