Теломераза: репрессия теломеразы, преодоление опухолевыми клетками
Каким образом опухолевые клетки преодолевают естественную репрессию теломеразы?
Частота спонтанной реактивации теломеразы (иммортализации) в трансформированных SV40 диплоидных фибробластах человека после прохождения ими дополнительных раундов репликации составляет от [3*(10 в степени минус 7)] до [5*(10 в степени минус 8)] [ Wright W.E., Shay J.W., 1992 , Klein В. et al., 1990 ]. В нормальных нетрансформированных фибробластах человека спонтанная реактивация теломеразы (иммортализация) настолько редка, что, насколько нам известно, подобные случаи невоспроизводимы. Столь низкая вероятность указывает на то, что, скорее всего, реактивация теломеразы требует как минимум двух мутационных событий [ Wright W.E., Shay J.W., 1996 ].
Все воспроизводимые случаи иммортализации фибробластов человека в культуре происходят после того, как клетки пройдут дополнительные раунды репликации, а это значит, что реактивации теломеразы предшествует чрезмерное укорачивание теломер .
Возможной причиной увеличения вероятности реактивации теломеразы при чрезмерном укорачивании теломер является резкое увеличение генетической нестабильности хромосом с короткими теломерами [ Harley C.B., 1991 , Harley C.B. et al., 1990 , Levy M.A. et al., 1992 , Conter C.M. et al., 1992 ].
Учитывая все вышесказанное, можно предположить, что в большинстве случаев первым шагом при канцерогенезе является не реактивация теломеразы, а другие события, позволяющие клетке, прежде всего, получить селективное преимущество в росте . В пользу этой возможности свидетельствует также тот факт, что теломеры опухолевых клеток с реактивированной теломеразой почти всегда короче, чем теломеры из окружающей опухоль нормальной ткани [ Conter C.M. et al., 1992 , Hastie N.D. et al., 1990 , Mehle C. et al., 1994 , Shay J.W., Wright W.E., 1996 , Smith J.K., Yeh G., 1992 ].
Показана возможность моделирования процесса опухолеобразования, при котором активация теломеразы не является первым событием. В присутствии азидотимидина или карбовира ( ингибиторы обратных транскриптаз , воздействующие также и на теломеразу) спонтанная трансформация эмбриональных фибробластов мыши ведет к образованию клонов клеток без теломеразной активности [ Yegorov Y.E. et al., 1996 ].
