Теломераза: репрессия теломеразы в соматических клетках
Известно, что у человека теломераза экспрессируется в клетках зародышевой линии [ Wright W.E. et al., 1996 ], в очень незначительной доле соматических клеток (видимо, стволовых ) [ Broccoli D. et al., 1995 , Hiyama K. et al., 1995 ] и в большинстве опухолевых клеток [ Kim N.W. et al., 1994 ]. Возникает вопрос: какова роль репрессии теломеразы в соматических клетках?
Можно считать установленным, что репрессия теломеразы ответственна за старение клеток в культуре ( предел Хейфлика ); возможно также, что репрессия теломеразы имеет отношение к естественному старению организма, однако этот вопрос слишком сложен и выходит за пределы данного обзора.
В процессе пролиферации в опытах Хейфлика клетки значительно изменяются как морфологически, так и биохимически [ Hayflick L., Moorhead P.S., 1961 , Matsumura Т. et al., 1979 , Raes M., Remacle J., 1983 , Bayreuher K. et al., 1988 ]. Есть данные, что похожие изменения клеток происходят in vivo [ Schafer I.A. et al., 1985 , Байрейтер К. et al., 1995 , Rogakou E.P., Sekeri-Pataryas K.E., 1993 , Saunders N.A. et al., 1993 ], поэтому старение клеток в культуре можно рассматривать как процесс дифференцировки. В этом случае репрессия теломеразы - это механизм развития, при котором информация о пройденных клеточных циклах записывается на ДНК. Пока очень мало фактических данных в пользу этой гипотезы, известно лишь, что терминальная дифференцировка и пролиферация почти всегда исключают друг друга, теломеры практически всех клеток организма короче, чем теломеры в клетках зародышевой линии [ Harley C.B. et al., 1990 , Allshire R.C. et al., 1989 ], теломеразная активность иммортальных клеток быстро исчезает при искусственной дифференцировке в культуре [ Sharma H.W. et al., 1995 , Zhang W. et al., 1996 , Holt S.E. et al., 1996 ], и при старении клеток в культуре в них появляются маркеры дифференцировки [ Bayreuher K. et al., 1988 , Байрейтер К. et al., 1995 ].
Обращает на себя внимание тот факт, что теломераза человека, способ ее регуляции, надежность ее репрессии, процессивность фермента в бесклеточной системе [ Prowse K.R. et al., 1993 ] резко отличаются от других изученных теломераз (можно говорить главным образом о теломеразах мыши и других грызунов).
Степень гомологии РНК-компонентов теломераз мыши и человека составляет 65% [ Blasco M.A. et al., 1995 ]. Спонтанная активация теломеразы в нормальных фибробластах человека - событие необычайно редкое, в культуре фибробластов грызунов - явление рядовое, хорошо воспроизводимое [ Kuroki Т. et al., 1993 ]. Регуляция теломеразы человека, видимо, определяется ее белковой частью, но не РНК-компонентом, в регуляции теломеразы мышей , скорее всего, имеет место обратная закономерность [ Feng J. et al., 1995 , Avilion A.A. et al., 1996 ].
Поскольку примерно 90% опухолей человека обладают теломеразной активностью [ Kim N.W. et al., 1994 ], можно утверждать, что в онкогенезе происходит активация теломеразы . Следовательно, увеличение надежности репрессии теломеразы должно резко уменьшать вероятность развития опухоли. Можно предположить, что особенности регуляции теломеразы у человека связаны с тем, что репрессия теломеразы имеет еще одну функцию - защиту от опухолей .
