Кальцинейрин и сигналы гипертрофии сердечной мышцы

Механизм преобразования сигналов гипертрофии посредством кальцинейрина в кардиомиоцитах , включает, как считается, активацию кальцинейрина в ответ на сигналы, действующие посредством внутриклеточного Ca2+ ( Molkentin и др., 1998 ). Было показано, что кальцинейрин дефосфорилирует NFATc4 , перемещающийся затем в ядро, где он ассоциирует с сердечноспецифическим, содержащим цинковые пальцы транскрипционным фактором GATA4 , что приводит к активации генов сердца плода и гипертрофии в качестве ответа ( Рис 1 ).

Сайты связывания GATA4 содержатся в контрольных областях многочисленных генов, активируемых в гипертрофированных кардиомиоцитах. Объединение активированного NFATc4 с GATA4 обеспечивает возможный механизм конвергенции сигнала Ca2+ и регуляции генов сердца, обуславливающий основу процесса гипертрофии миоцитов.

Что заставляет предполагать вовлечение кальцинейрина в процесс гипертрофии кардиомиоцитов? Не существует разногласий по поводу того, что активированный кальцинейрин способен индуцировать гипертрофированный рост кардиомиоцитов in vitro, а также относительно того, что экспрессия постоянно активной формы в сердцах трансгенных мышей приводит к прогрессивной гипертрофии миокарда с последующим расширением, сердечной недостаточностью и смертью в последовательности, напоминающей обычную клинику при гипертонии или пороках клапанов у человека ( Molkentin и др., 1998 ).

Тем не менее, было показано, что множество сигнальных механизмов стимулируют сердечную гипертрофию, что наводит на размышления о том, что гипертрофия может представлять собою общий ответ на любую разновидность стимуляции роста или нагрузки на сердце (обзор Chien, 2000 ).

Активированная форма NFATc4 с отстутствующими сайтами дефосфорилирования кальцинейрина также способны индуцировать гипертрофию кардиомиоцитов, имитируя действие активированного кальцинейрина, однако, это еще не является доказательством того, что NFATc4 представляет собою основную транскрипционную мишень, посредством которой сигналы гипертрофии направляются in vivo. Необходимо подчеркнуть, что вышеприведенные исследования, как и большинство исследований в данной области, предполагают сверхэкспрессию постоянно активных сигнальных молекул под управлением сильного промотора гена тяжелой цепи альфа- миозина, который предположительно превышает эффект физиологической стимуляции, что приводит к возможной потере специфичности.

Дополнительное подтверждение роли кальцинейрина в процессе роста кардиомиоцитов было получено в результате исследований, показавших, что CsA и FK-506 могут блокировать гипертрофные реакции в неонатальных кардиомиоцитах, подвергаемых воздействию определенных агонистов гипертрофии. Аналогично, ингибитор кальцинейрина белок Cabin/Cain может осуществлять отмену гипертрофной реакции кардиомиоцитов in vitro ( Taigen и др., 2000 ).

Наконец, систематическая доставка CsA или FK-506 у некоторых (но не у всех) линий страдающих гипертрофией трансгенных мышей может предотвратить сердечную патологию или, по меньшей мере, сделать ее частично обратимой ( Sussman и др., 1998 ).

Способность CsA к блокированию гипертрофии in vivo в ответ на перегрузки, один из наиболее мощных и клинически приемлемых вариантов стимуляции роста сердца, стала предметом интенсивных дебатов. Некоторые исследования, проведенные на грызунах, свидетельствуют о частичной или полной блокаде гипертрофии с последующим сжатием аорты.

Однако, другие исследования говорят о меньшем эффекте CsA при этой форме гипертрофии ( Chien, 2000 ). Тот факт, что у перенесших трансплантацию пациентов, поддерживаемых с помощью CsA, может развиваться сердечная гипертрофия, подлил масла в огонь дискуссии.

Ведется также полемика по поводу возможного возрастания ферментативной активности кальцинейрина, наблюдаемой с помощью биопсии как у людей с гипертрофией, так и у пациентов с сердечной недостаточностью ( Tsao и др., 2000 ).

Все возрастающая совокупность недавно полученных данных показывает, каким образом эффект кальцинейрин-зависимого механизма усиливает активность параллельных сигнальных путей сердечной и скелетной мускулатуры и, в свою очередь, усиливается ими. Вследствие непрерывной активности кальцинейрина в сердце трансгенных животных активируются специфические формы протеинкиназы C и c-Jun -терминальной протеинкиназы ( De Windt и др., 2000 ). Другим особенно сильным и существенным взаимодействием является совместное действие, кальций-кальмодулин-зависимой протеинкиназы (CaMK) и кальцинейрина, осуществляемое для управления генной экспрессией и процессами перестройки в миоцитах сердца, так же, как и в миоцитах скелетной мускулатуры, посредством механизмов, направляющих транскрипционный фактор MEF2 ( Passier и др., 2000 ; Wu и др., 2000 ).

В отсутствии индуцирующих стимулов белки MEF2 связываются со сходными мотивами узнавания в пределах элементов промотора/ энхансера генов-мишеней, но не способны к эффективной активации транскрипции ввиду ассоциации с транскрипционными репрессорными белками семейства деацетилазы гистонов ( HDAC , особенно HDAC4 и HDAC5 , Рис 1 ). Латентная транскрипционная активность MEF2 может быть замаскирована активностью CaMK посредством разрушения комплексов MEF2:HDAC ( Lu и др., 2000 ).

CaMK представляет собою мощный индуктор гипертрофии сердца, действующий совместно с механизмом кальцинейрина/NFAT для возбуждения особенно глубокого гипертрофного ответа ( Passier и др., 2000 ).

Ссылки: