Src: влияние на клеточный цикл
Киназы семейства Src вовлечены в индукцию синтеза ДНК под действием различных тирозиновых рецепторов факторов роста.
Микроинъекция ДНК инактивированной формы Src или антител, взаимодействующих с С-концевой областью белка Src , ингибируют синтез ДНК под действием эпителиального фактора роста ( EGF ), тромбоцитарного фактора роста ( PDGF ) и колониистимулирующего фактора ( CSF1 ). Экспрессия Src с инактивированным киназным доменом в фибробластах src-/- блокирует индуцированный PDGF синтез ДНК [ Broome M.A. and Hunter T., 1997 ].
Стимуляция протоонкогена Мус под действием PDGF блокируется антителами к Src, но синтез ДНК может быть восстановлен в результате экспрессии экзогенного Мус. В то же время синтез ДНК, индуцированный бомбезином, не зависит от Src [ Barone M.V. and Courtneidge S.A., 1995 ].
Появились сообщения, что роль белков семейства Src в PDGF-индуцированном пути передачи сигнала не столь однозначна: в клетках мышей с дефектными генами Src , Yes и Fyn успешно осуществляется прохождение сигнала от рецептора данного фактора роста [ Klinghofer R.A. et al, 1999 ].
Другие рецепторы также могут использовать Src-киназу для стимуляции различных клеточных путей, вовлеченных в индукцию синтеза ДНК. Например, v-Src активирует МАР-киназный каскад и Р13К-сигнальные молекулы , участвующие в пролиферации клеток. Таким образом, Src вовлечен в пути передачи сигналов, которые индуцируются различными рецепторами, и стимулирует синтез ДНК, используя различные механизмы.
Белок Src включен в регуляцию перехода G2/M . Доказательством значительной роли с-Src в митозе соматических клеток явились данные анализа этого белка в клетках, заблокированных на стадии митоза в результате воздействия Src- специфических антител [ Tailor S.J. and Shalloway D., 1996 ].
Активность Src значительно возрастает в заблокированных в метафазе клетках, причем стимуляция киназы коррелирует с фосфорилированием белка Src по серин-треониновым остаткам в уникальном домене белка. Это фосфорилирование осуществляется киназой CDC2 . Деление фибробластов мышей блокируется инъекцией Src-специфических антител на стадии G2 , т.е. функционирование этого белка необходимо для перехода от G2-стадии к клеточному делению. Следует отметить, что помимо Src в делении клеток принимают участие и другие белки этого семейства ( Fyn и Yes ). Ингибирующее влияние на клеточное деление оказывают лишь антитела, перекрестно взаимодействующие с С-концевым пептидом всех указанных белков. Субстратом Src в процессе митоза является белок Sam68 , который ассоциируется с Src через SH3- и SH2-домены [ Weng Z. et al, 1994 ].
Src-киназы могут быть также вовлечены в RasМАР-киназные пути передачи сигналов в процессе митоза, что подтверждается фактом активации белка Raf (эффектора Ras в сигнальной цепи) при клеточном делении [ Pathan N.I. et al, 1996 ].
