Ras-Map путь передачи сигнала: роль G-CSFR (Г-КСФР)
Общая модель передачи сигнала с цитокиновых рецепторов по пути Ras-Map включает фосфорилирование рецептора и образование его комплекса с рядом внутриклеточных адапторных белков , содержащих SН2-домены , активацию ряда киназ и завершается фосфорилированием серин-треониновых Map киназ . Активированные Мар-киназы перемещаются в ядро и фосфорилируют транскрипционные факторы, которые индуцируют экспрессию генов, отличающихся от таковых, индуцируемых Stat [ Avalos ea 1996 , Ihle ea 1995 ]. В клетках, пролиферирующих под действием Г-КСФ, обнаружена активация киназ р42 , р44МАРК и p21Ras [ Bashey ea 1994 ]. Для их фосфорилирования по Туг необходимы Jak-киназы и мембрано-проксимальная область Г-КСФР, требуемая для пролиферации, что свидетельствует об участии Ras-Map-пути в митогенезе [ Barge ea 1996 , Nicholson ea 1995 ]. Однако для активации Ras-Map-киназ необходим также С-конец Г-КСФР, содержащий остатки Туг [ Bashey ea 1994 , De Konig ea 1996 , De Konig ea 1998 , Nicholson ea 1995 ]. Предполагается, что роль Ras-Map-пути может состоять в супрессии апоптоза и/или участии в активации Stat-белков путем их фосфорилирования по Ser, как это установлено для сигнального каскада Ras-Map других цитокинов [ Ihle ea 1995 , Ward ea 1999 , Wen ea 1995 ],
Достигнуты существенные успехи
в выяснении молекулярных механизмов активации Ras-Map-пути. Анализ
делеционных мутантов, мутантов с одиночными заменами Туг на Phe или трех
Туг на Phe показал, что фосфорилирование рецептора приводит к мгновенной
активации сигнальных адапторных белков She , SHP-2 (Syp) и образованию комплексов
Grb2/SHP-2 ,
Shc/Grb2/pl40 и Grb2/p90 , для чего
требуются Туг764, Туг704 и в некоторой степени Туг744 [ De Konig ea 1996 , De
Konig ea 1998 , Ward ea 1999 ]. Установлено
также, что белок Grb2
взаимодействует с белками SHP-2 и She путем связывания SН2-домена с
фосфотирозинами на С-конце белка SHP-2 [ Vogel ea
1996 , Ward ea 1998 ] и в положении 317
белка She [ Pawson ea 1995 ]. Прямые
эксперименты по связыванию in vitro цитоплазматической области рецептора
дикого типа и мутантов с заменой трех Туг на Phe с сигнальными белками
показали, что Туг704 является непосредственным сайтом связывания SHP-2 , a Tyr764-SHP-2,
Grb2 и She . Предполагается существование
по крайней мере четырех механизмов взаимодействия белка Grb2 с
активированным рецептором: напрямую с Туг764 (в комплексе с р90 ) или посредством SHP-2 и
Туг704, Туг764 или She и Туг764. Молекулы, участвующие в пролиферации,
опосредуемой Туг744, пока не известны. #Остановки дифференцировки
недостаточно, чтобы развился лейкоз
Цитокины: роль в морфологической
трансформации
HGF/SF как
мотоген
Протоонкогены:
роль в морфологической трансформации: введение
