Ген рецептора эстрогенов (ER)
Gene: [06q251/ESR1] estrogen receptor 1 (alpha); estrogen resistance
Ген рецептора эстрогенов содержит 8 экзонов ( рис. 17 ). Отдельным экзонам приписывается особо важная роль в обеспечении гормоночувствительности нормальной или трансформированной клетки или - в противоположность этому - в ее утрате. Говоря очень кратко о некоторых доменах эстрогенного рецептора, их организации и функциях, необходимо прежде всего отметить важность конформационных изменений гормонсвязывающего участка. Эти изменения различны в ситуациях, когда рецептор взаимодействует с агонистом-эстрогеном или, напротив, с антагонистом, антиэстрогеном ( Brzozowski et al., 1997 ). Эти же конформационные изменения участвуют и в обеспечении избирательной реакции различных тканей на одни и те же селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, SERM . Подобная избирательность определяется, в частности, тем, приводят ли упомянутые изменения в "боеспособное состояние" активационную функцию AFII, или она остается скрытой, "замаскированной" и рецептор не может связываться с коактиваторами. Взаимодействию рецептора со специфическими ДНК-последовательностями ( стероидчувствительными элементами ) способствуют не только упоминавшиеся уже димеризация и ионы цинка , но и его высвобождение из комплекса с белком теплового шока ( hsp90 ) под влиянием лиганда. Связывание последнего с рецептором, процессы распознавания и димеризации неразрывно связаны с регуляцией транскрипции, и собственно сам рецептор эстрогенов, как и некоторые другие стероидные рецепторы, представляет собой транскрипционный фактор , индуцируемый появлением в среде (или изменением концентрации) соответствующего гормона. Для проявления полной транскрипционной активности необходимо фосфорилирование рецептора, которое считается важным как для его лигандзависимой, так и для лиганднезависимой стимуляции ( Tsai et al., 1998 ). Существенно, что для последнего варианта характерно вовлечение в процесс митогенактивируемой протеинкиназы ( МАРК ), под влиянием которой фосфорилируетея участок рецептора (Ser118), ответственный за функционирование AFI ( Kato et al., 1997 ). В то же время через сигнальный путь МАРК-Ras реализуется эффект (в том числе утеротропный) ряда ростовых факторов, что свидетельствует о " перекрекрывании" стероидного и пептидэргического сигнального пути как в стимуляции роста тканей, так и, очевидно, в процессе неопластической трансформации. Будучи сами транскрипционными факторами, рецепторы стероидов (в частности, эстрогенов) тем не менее вынуждены для максимального выявления их функциональных способностей взаимодействовать со структурными компонентами хроматина и, как принято выражаться, "рекрутировать" иные ядерные белки - эстроген-индуцируемые факторы транскрипции . По сути дела, речь идет о формировании т.н. транскрипционной эндокринологии, поскольку наличие большого числа таких факторов и их комбинаций может приводить к весьма разнообразным гормональным эффектам, опосредованным индукцией различного набора гормончувствительных генов ( O'Malley, 1995 ; Tsai et al., 1998 ).
Ген рецептора эстрогенов (ER) инактивируется метилированием
Метилирование CpG-островков, связанное со старениемМетилирование промотора гена ER