Метилирование CpG-островков, связанное со старением
Связанное с возрастом метилирование CpG-островков показано и в отношении других генов - ген N33 , ген MyoD , ген Versican [ Toyota, ea 1999 ]. Их гиперметилирование, часто регистрируемое в ткани рака толстого кишечника , отмечено также и в клетках окружаюшей опухоль нормальной слизистой, а также в фибробластах и других тканях, причем степень метилирования коррелировала с возрастом больного. Обнаружено также, что большинство фокусов, гиперметилированных в клетках рака толстого кишечника, мочевого пузыря и предстательной железы, гиперметилировано (хотя и в меньшей степени) и в соответствующих нормальных тканях [ Liang, ea 1998 ].
Подобные же сведения имеются и в отношении рака молочной железы [ Huang, ea 1999 ] и легких [ Shiraishi, ea 1999 ]. Эти данные заставляют предположить, что связанное с возрастом метилирование генов в разных тканях организма - явление обычное и предрасполагающее к появлению опухоли.
Причины возрастного изменения метилирования генов остаются неизвестными. Предполагается, что некоторую роль может играть уровень экспрессии того или иного гена (чем она выше, тем меньше вероятность метилирования). Вместе с тем, поскольку индивидуумы одного возраста очень существенно различаются по степени метилирования ДНК их тканей, то высока вероятность влияния на этот процесс факторов окружающей среды, канцерогенов, а также активности самой системы метилирования. Приведенные данные позволяют различать два типа метилирования генов: метилирование, связанное со старением, и метилирование специфическое для опухолевого процесса [ Toyota, ea 1999 ].
Применительно к модели рака толстого кишечника первый тип предполагает метилирование генов клеток нормальной слизистой, нарастающее с возрастом индивидуума. Инактивируя гены, тормозящие клеточный рост и стимулирующие дифференцировку (такие как ER , IGF2 , MyoD ), этот процесс создает предпосылки к возникновению опухоли. Метилирование второго типа касается группы опухолей, проявляющих фенотип CIMP (CpG island methylator phenotype) , т.е. одновременное метилирование многих CpG-островков, и распространяется на спектр генов, таких как VHL , р16 , hMLH1 , практически никогда не подвергающихся метилированию в нормальных тканях.
