Локус контролирующие области (LCR) и транскрипционная компетентность
Наши сведения о функционировании генома часто ограничиваются данными об отдельных фрагментах, которые по тем или иным причинам были выбраны в качестве модельных и на которых сосредоточивались множество исследовательских групп. К таким фрагментам относятся такие локус контролирующие области (LCR), как локусы генов альфа и бета глобинов.
Локус бета-глобина человека включает пять генов, которые расположены на хромосоме в том порядке, в котором они последовательно экспрессируются в процессе эмбрионального развития ( Рис. 9 svtr ). Перед этими генами на длине равной примерно 20Кб обнаруживается пять гиперчувствительных к ДНКазе I участков HS1-5 .
Делеции этого участка вызывают наследственное заболевание бета-талассемию . При этом резко понижается экспрессия всех бета-глобиновых генов. Поэтому участок содержащий гиперчувствительные сайты был назван локус контролирующей областью (LCR)\Локус контролирующие области (LCR) и транскрипционная компетентность\локус контролирующей областью (LCR) [ Higgs ea 1998 ]. Он важен для транскрипции сразу нескольких генов. Эксперименты с трансгенными мышами показали, что присоединение LCR к трансгенам делает их экспрессию мало зависимой от хромосомного окружения. Более того эксперссия происходит тканеспецифично. В конце 90-х гг идентифицировано около 10 LCR.
Исследования регуляции локуса бета-глобина привело к предположению что активация транскрипции включает две стадии: первичное превращение неактивного локуса в преактивированное (компетентное) состояние и последующую активацию. Компетентное состояние характеризуется увеличением чувствительности к расщеплению ДНКазой. Это то, что мы назвали открытым, рано реплицирующимся хроматином. Подобно энхансерам, LCR содержат множество участков связывания активаторов транскрипции.
В отличие от типичных энхансеров, LCR в процессе развития действуют сначала на стадии, предшествующей началу транскрипции генов глобинов. Активированная LCR приводит все пять генов в локусе в компетентное, но транскрипционно неактивное состояние. В этом состоянии каждый из генов регулируется отдельным стадие- специфичным энхансером или сайленсером. Это происходит в ответ на различные сигналы ( рис 10 svtr ).
Исследование локуса бета-глобина курицы показало, что установление компетентного состояния коррелирует с повышением уровня ацетилирования гистонов . При гиперацитилировании гистонов повышается развернутость хроматина, что повышает доступ факторов к ДНК. Однако это пока только гипотеза.
