Ацетилирование гистонов

Ацетилирование гистонов играет важную роль в модуляции структуры хроматина при активации транскрипции [ Grunstein, ea 1997 , Mizzen, ea 1998 , Struhl, ea 1998 ], увеличивая доступность хроматина для транскрипционного аппарата.

Известно что ацетилированные гистоны - признак транскрипционно активного хроматина. Но является ли ацетилирование причиной или следствием активации транскрипции? Сейчас более склонны думать, что это одна из причин [ Wolffe ea 1999 ]. Гистоны целенаправленно модифицируются на тех промоторах, которые требуется активировать. При этом определенные остатки лизинов подвергаются ацетилированиям и деацетилированиям с помощью ферментов ацетилтрансфераз и деацетилаз .Полагают, что ацетилированные гистоны менее прочно связаны с ДНК и поэтому транскрипционной машине легче преодолевать сопротивление упаковки хроматина. В частности ацетилирование может облегчать доступ и связывание факторов транскрипции к их элементам узнавания на ДНК. Идентифицированы ферменты, которые осуществляют процесс ацетилирования и деацетилирования гистонов, и, наверное, скоро мы узнаем больше о том, как это увязывается с активацией транскрипции.

В дрожжах с процессами ацетилирования гистонов связан сложный ацетилтрансферазный комплекс SAGA [ Grant ea 1998 ]. В него входит более 20 различных белков, в том числе и гистоноподобные TAF .

Уровень ацетилирования, необходимый для облегчения транскрипции, низок. 12 ацетилированных лизинов на гистоновый октамер усиливает транскрипцию хроматина in vitro на порядок. Помимо ослабления структуры хроматина, ацетилирование, возможно, облегчает взаимодействие ацетилированных нуклеосом с другими факторами, участвующими в ремоделировании хроматина или с компонентами транскрипционного аппарата.

Таким образом осуществляется комбинаторный эффект: с одной стороны, ацетилирование-деацетилирование прямо влияет на структурную подвижность хроматина, а сдругой стороны, оно влияет на белок-белковые взаимодействия разных факторов с белками хроматина [ Wolffe ea 1999 ].

Ацетилирование остатков лизина в N-концевых "хвостиках" (tails) гистонов H2A , H2B , HЗ и H4 нейтрализует их положительный заряд и соответственно блокирует ассоциацию с витками нуклеосомной ДНК. Это, в свою очередь, декомпактизует структуру как самой нуклеосомы , так и хроматина в целом и, кроме того, освобождает внешнюю поверхность витков ДНК для взаимодействий с регуляторными факторами [ Jones, ea 1999 ]. Степень ацетилирования гистонов определяется активностью двух типов ферментов - гистонацетилтрансфераз HAT , (histone acetyl-transferases) и деацетилаз HDAC , (histone deacetylases). Ряд активаторов и коактиваторов транскрипции (в частности, такой важный, как CBP/300 , участвующий в регуляции клеточного роста, дифференцировки, репарации ДНК и апоптоза), а также некоторые субъединицы базального аппарата транскрипции (ТАF11250 ) обладают гистонацетилтрансферазной активностью. Напротив, репрессоры транскрипции (такие, как Mad и ядерные рецепторы ) ассоциированы с деацетилазной активностью [ Archer, ea 1999 ].

В регуляцию транскрипции вовлекается также и ковалентная модификация ДНК. И эти две модификации белков и ДНК тесно переплетаются.

Ацетилирование и деацетилирование гистонов

Ссылки:

Все ссылки