Эпигенетика дифференцировки плазматических клеток: общие сведения
Завершение рекомбинации V(D)J и экспрессия рецептора иммуноглобулина (Ig) на поверхности В-клетки маркируют конец антиген-независимой фазы В-лимфопоэза (см. " Регуляция перестроек генов рецепторов антигенов в процессе развития "). Начиная с этой точки отсчета, судьба В-клеток начинает зависеть от сигнала рецептора, индуцированного антигеном ( Rajewsky, 1996 ). В отсутствие антигена периферические В-клетки поддерживаются в покоящемся состоянии, где их выживание обеспечивается тонизирующими сигналами с BCR клеточной поверхности ( Kraus et al., 2004 ). Сравнение организации хроматина в покоящихся и активированных В-клетках показывает, что покой В-клеток характеризуется низкими уровнями общего метилирования гистонов ( Baxter et al., 2004 ). Относительно высокие уровни ацетилирования гистонов в покоящихся В-клетках остаются стабильными в процессе активации клеток ( Baxter et al., 2004 ). Общее снижение метилирования лизинов гистонов, включая возможное отсутствие метилирования гистона НЗК9, коррелирует с отсутствием других признаков конститутивного хроматина , таких как ассоциация Ikaros и связывание HP1 в покоящихся В-клетках ( Baxter et al., 2004 ). Активация В-клеток восстанавливает метилирование гистонов, которое приводит к увеличению активной метки H3K4me3 на генах, требующихся для функционирования В-клетки ( Рах5 ), и к одновременному повышению репрессивной модификации НЗК9mе2 на "молчащих" генах ( Dntt ) ( Baxter et al., 2004 ). Реорганизация хроматина, индуцированная активацией, может поддерживать идентичность В-клетки в течение иммунного ответа. Однако геном В-клетки должен оставаться подверженным перепрограммированию, вызванному антигеном, так как активированные В-клетки после первой встречи с антигеном способны дифференцироваться прямо в плазматические клетки, продуцирующие антитела ( Calame et al., 2003 ).
Как альтернатива, антигенная стимуляция может инициировать реакцию зародышевого центра . В процессе этой реакции зрелые IgM(low)IgD(high) В-клетки включают свои иммуноглобулиновые изотипы и производят мутации в своих генах Ig с помощью цитидиндеаминазы , индуцированной активированием ( AID ; Honjo et al., 2004 ). Белки Ig, возникшие в результате этих процессов, идеально подходят для дифференцировки и поддержки В-клеток памяти , или для развития плазматических клеток, которые продуцируют антитела с высоким сродством к определенному антигену ( Honjo et al., 2004 ). Время реакций зародышевого центра и превращение В-клеток в плазматические клетки регулируются двумя взаимоисключающими репрессорами транскрипции - Всl6 и Blimp 1 ( рис. 21.10 ) ( Turner et al., 1994 ; Ye et al., 1997 ).
