Bcl-2 семейство и канцерогенез
Апоптоз обычно убирает клетки с поврежденной ДНК или нарушенным клеточным циклом, то есть те, которые наиболее вероятно подвержены риску неопластического клонирования. С открытием анти-апоптических функций онкогена вcl-2 [ Vaux ea 1988 ] появилось понимание, что повышенный порог для апоптоза является главным фактором в канцерогенезе [ Cory ea 1994 ]. Онкогенное воздействие транслокации bcl-2, обнаруженное в большинстве фолликулярных лимфом и в некоторых случаях больших диффузных клеточных лимфом и хронических лимфоцитных лейкемий был подтвержден на bcl-2 трансгенных мышах [ Cory ea 1994 ]. Эти мыши все накапливают избыток взрослых B лимфоцитов, и возникающая лимфома часто содержит транслокации myc , которые также часто могут сопутствовать развитию фолликулярной лимфомы. Синергичность действия myc и bcl-2 в канцерогенезе, впервые отмеченная in vitro [ Vaux ea 1988 ], была установлена для лимфомы и рака молочной железы у трансгенных мышей [ Strasser ea 1990 ]. Их взаимодействие может частично отражать способность каждого гена воспринимать анти-онкогенные импульсы другого: в ситуации с ограниченными условиями роста поддерживаемыми in-vitro, сверхэкспрессия Мус вызывает как апоптоз так и пролиферацию [ Evan ea 1998 ], тогда как Bcl-2 способствует прекращению клеточного цикла и выживанию. Изменения в Bcl-2 могут также вызывать ингибирование клеточного цикла: во многих развитых фолликулярных лимфомах наблюдаются множественные мутации (missense) в соответствующей области NH2 окончания [ Uhlmann ea 1996 , Tanaka ea 1992 ]. Все способствующие выживанию вcl-2 подобные гены являются потенциально онкогенными, и некоторые мутации возможно увеличивают непрямым образом их экспрессию. В гематопоиэтических клетках такие белки как Myb , Ras , и AML1-ETO индуцируют экспрессию bcl-2 [ Taylor ea 1995 ] и экспрессия bcl-2 и A1 часто оказывается повышенной при миелоидной лейкемии и раке желудка соответственно [ Delia ea 1992 ].
Для солидных опухолей существующая корреляция между экспрессией таких генов и прогнозом [ Thompson ea 1997 ] может стать более ясной по мере выяснения роли большего числа членов семейства. Про-апоптические члены семейства могут действовать как супрессоры опухолей . Вах оказывается мутированным при гастроинтестинальном раке человека и некоторых лейкемиях [ Rampino ea 1997 ]. Более того, его экспрессия активируется в некоторых типах клеток при посредстве супрессора опухолей p53 , который может вызвать апоптоз [ Evan ea 1998 , Han ea 1996 ]. В трансгенной модели мозговой опухоли хороидного сплетения (choroid plexus brain tumor) как и в фибробластах, потеря bax действительно уменьшает апоптоз и увеличивает восприимчивость к опухолям (tumorogenеcity) но только наполовину столь эффективно как потеря p53 [ Yin ea 1997 ]. Таким образом bax не является единственным геном, ответственным за апоптоз, вызываемый p53
