Апоптоз: возрастные изменения в неделящихся клетках
Возрастная дисфункция апоптоза особенно опасна, когда она затрагивает постмитотические клетки. Такие процессы отмечены в стареющем сердце млекопитающих .
Старение сердца крыс линии Fischer 334 характеризуется значительной потерей кардиомиоцитов в результате апоптоза [ Kajstura et al., 1996 ; Nitahara et al., 1998 ]. Показано, что с возрастом в кардиомиоцитах накапливается диастолический Са2+ и растет активность ДНКазы I. Кальций активирует зависимый от ДНКазы I апоптоз, сопровождающийся межнуклеосомальным расщеплением ДНК [ Nitahara et al., 1998 ].
Предполагается, что апоптоз играет важную роль в возрастных изменениях в нервной системе. В стареющем мозгу собак наблюдается апоптоз нейронов и клеток глии [ Kiatipattanasakul et al.,1996 ]. В стареющем ухе сенсорные и поддерживающие клетки погибают по механизму апоптоза. Возрастзависимая гибель клеток внутреннего уха может являться причиной ухудшений слуха и нарушения равновесия в старости [ Usami et al.,1997 ]. При индукции у мышей оксидативного стресса в мозгу показано, что старение коррелирует с увеличением продукции ДНК-фрагментов, которое свидетельствует о повышении уровня апоптотической гибели по сравнению с молодыми мышами [ Adams et al., 1996 ]. Для нервной системы показано возрастное изменение экспрессии целого ряда апоптозиндуцирующих факторов. Так, уровень проапоптозного белка Вах снижается во взрослом мозжечке и коре мозга [ Vekrellis et al., 1997 ]. Однако другой проапоптозный ген bak контролирует ассоциированную со старением гибель нейронов в центральной нервной системе [ Obonai et al., 1998 ]. Непосредственную роль в возрастиндуцируемом апоптозе мозжечковых нейронов играет глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа [ Ishitani et al., 1996 ]. Белок р53 способен индуцировать апоптоз в постмитотических нейронах [ Slack et al., 1996 ]. Дофамин исполняет роль нейротрансмиттера в центральной нервной системе. Однако он способен оказывать нейротоксический эффект при старении и возрастзависимых дегенерациях, таких как болезни Паркинсона и Хантингтона . Было показано, что обработка дофамином нейронов стриатума , несущих D2-дофаминовые рецепторы , вызывает апоптоз этих клеток. Предполагается, что дофамин запускает апоптотическую программу гибели через связанный с оксидативный стрессом сигнальный механизм активации JNK (c-Jun amino-terminal kinases), принадлежащих к семейству митозактивируемых протеинкиназ . Снижение эффективности антиоксидантной защитной системы при старении активирует нейротоксический эффект дофамина, что ведет к нейродегенерации [ Shinkai et al., 1997 ; Luo et al., 1998 ].
При болезни Паркинсона апоптоз наблюдается также в черной субстанции мозга [ Тотрkins et al., 1997 ]. Как показал ультраструктурный анализ, апоптотическая гибель дофаминергических нейронов происходит и при нормальном старении [ Anglade et al., 1997 ; Finch, Tanzi, 1997 ]. Как при старении, так и при нейродегенерации в нейронах наблюдается фрагментация ДНК, ведущая к апоптозу [ Mukherjee, Adams, 1997 ].
В эпифизе вырабатывается гормон мелатонин . Показано, что этот гормон увеличивает среднюю продолжительность жизни крыс. При старении организма наблюдается постепенное снижение содержания мелатонина, что является следствием уменьшения адренергической иннервации и количества b-адренергических рецепторов на поверхности пинеалоцитов . Мелатонин повышает экспрессию в нервной ткани магний-СОД и медь-, цинкзависимой СОД (супероксиддисмутазы), защищая нейроны от апоптоза, опосредованного активными формами кислорода и накоплением кальция [ Анисимов, 1997 ; Pappolla et al., 1997 ]. Кроме того, мелатонин предотвращает апоптоз тимоцитов [ Sainz et al., 1995 ; Provinciali et al., 1996 ], а хроническая обработка мелатонином старых мышей предотвращает возрастзависимую инволюцию тимуса [ Provinciali et al., 1996 ].
