Гены bcl-2 семейства: роль в апоптозе

Гомологами ced-9 у млекопитающих являются члены bcl-2 семейства, интенсивно изучавшегося в последние годы (см. обзоры Korsmeyer S.J., 1992 , Reed J.C., 1994 , Nunez G., Clarke M.F., 1994 , Korsmeyer S.J., 1995 , Cory S., 1995 ).

С помощью молекулярных, биохимических и генетических методов были обнаружены многочисленные гомологи bcl-2 .

Это семейство структурно сходных белков включает более двух десятков членов, в том числе продукты протоонкогенов bcl2 и bcl-x , обладающие способностью блокировать апоптоз, и опухолевый супрессор Bax , наоборот, индуцирующий апоптоз [ Adams, ea 1998 , Chao, ea 1998 , Reed, ea 1998 ]. Все члены bcl-2 семейства содержат две высококонсервативные области BH1 и BH2 , важные для их функционирования ( Yin X.-M. et al., 1994 ). Эти белки не содержат последовательностей, характерных для ферментов или других белков с известными функциями.

Семейство bcl-2 белков можно разделить на две группы в соответствии с их влиянием на клеточную гибель.

Bcl-2 , ced-9 , BHRF1 , кодируемый вирусом Эпштейна-Барра ( Henderson S. et al., 1993 ), MCL-1 ( Kozopas K.M. et al., 1993 ) и bcl-xL ( Boise L.H. et al., 1993 ) являются ингибиторами гибели клеток .

Bax ( Oltvai Z.N. et al., 1993 ), bcl-xS ( Boise L.H. et al., 1993 ), синтезирующийся в результате альтернативного сплайсинга bcl-x транскрипта, и Bak ( Kiefer M.C. et al., 1995 ) стимулируют апоптоз . Неизвестно, способны ли Bax, Bak или bcl-xS сами индуцировать гибель клеток или они нуждаются в дополнительном цитотоксическом сигнале. Обычно клетки, трансфецированные этими генами, жизнеспособны, но более чувствительны к проапоптотическим стимулам. Не исключено, однако, что клоны с высоким уровнем экспрессии таких белков нежизнеспособны и не селектируются. Следует также отметить, что Bak в некоторых клетках функционирует как ингибитор клеточной гибели ( Kiefer M.C. et al., 1995 ).

Предполагается, что антиапоптогенные молекулы Bcl2 и Bcl-x, локализуясь в мембранах митохондрий , закрывают каналы, через которые осуществляется выброс цитохрома c и/или AIF . Bax , находящийся в норме в определенных компартментах цитоплазмы, при апоптогенных сигналах перемещается в митохондриальные мембраны, где он, взаимодействуя с интегральным белком наружной митохондриальной мембраны VDAC , стимулирует открытие канала, через который секретируется цитохром с . Кроме того, Bax образует гетеромерные комлексы с белками Bcl2, Bcl-x, что, возможно, открывает закрытые до этого каналы [ Chao, ea 1998 , Reed, ea 1998 ].

Другие проапоптотические белки семейства Bcl2 ( Bak , Bad , Bid и т.д.), по-видимому, обладают сходным действием [ Adams, ea 1998 , Reed, ea 1998 ].

Ссылки: