Глутамат-кальциевый каскад: экспрессия, патологические превращения
Выход большого количества жирных кислот (см. " Глутамат-кальциевый каскад: оксидантный стресс ") активирует цикл арахидоновой кислоты, что вызывает накопление вторичных ее продуктов - эйкозаноидов , способствующих агрегации форменных элементов крови и вазоконстрикции . Вследствие распада фосфолипидов образуется фактор активации тромбоцитов . Эйкозаноиды и фактор активации тромбоцитов обусловливают дополнительные нарушения микроциркуляции, которые усугубляют ишемический процесс ( Суашна З.А. 1991 , Choi D.W. 1993 ).
Увеличение концентрации свободной арахидоновой кислоты дополнительно ингибирует митохондриальное дыхание, а также оказывает непосредственное цитотоксическое действие. Благодаря своим амфофилическим свойствам арахидоновая кислота может соединяться с цитоплазматической мембраной, встраиваясь в мембранные липиды. Амфофилические жирные кислоты (в том числе арахидоновая) способны объединяться в мицеллы, имеющие детергентные свойства, которые позволяют им расплавлять цитоплазматические мембраны. Образующиеся при окислении свободных жирных кислот спирты, кетоны и альдегиды также повреждающе действуют на мембраны нейронов ( Hillered L, Chan P.H. 1998 , Katz A.M., Messineo E.C. 1981 , Scheinberg P. 1991 ).
Реакции оксидантного стресса тесно связаны с процессами энергетического метаболизма и глутаматной эксайтотоксичности , образуя замкнутые порочные круги патологических превращений. Интермедиаты О2 и продукты ПОЛ тормозят активность Na+/K+-аминотрансферазной ферментной системы, усугубляя изменения энергозависимого ионного транспорта; ингибируют фермент глутаминсинтетазу в астроглии, нарушая обратный захват и метаболизацию глутамата и способствуя его накоплению в синаптической щели . Изменяя структуру рецепторных белков, особенно белка G , свободные радикалы нарушают их функцию, тормозя ее в одних условиях и активируя в других. Открытие потенциал-зависимых и агонист- зависимых ионных каналов, связанных прежде всего с глутаматными NMDA-рецепторами , приводит к быстрому входу ионов Са2+ и Na+ в нейрон, что усугубляет все реакции глутамат-кальциевого каскада , а также обусловливает специфическую активацию кальций-зависимого кальпаина-I и NO-синтазы ( Oliver C.N., Starke-Reed P.E. 1990 , Scheinberg P. 1991 ).
В условиях усиленного катаболизма ATP и накопления ксантина и других продуктов пуринового обмена активация кальций-зависимого кальпаина-I приводит к превращению ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу . В процессе реперфузии, при поступлении О2 в ишемизированную ткань, происходят окисление ксантина и накопление большого количества супероксид-аниона ( О2 -). Активация NO-синтазы обусловливает избыточную продукцию радикала NO- . В результате создаются условия для образования пероксинитрита (ONOO-) , что стимулирует генерацию гидроксил-радикалов и способствует нитрированию тирозиновых радикалов белков.
Свободные радикалы индуцируют реакции белков с другими компонентами клетки, вызывая фрагментацию белковых молекул и нарушение их функций. В то же время в условиях свободнорадикальной атаки мембранные белки страдают не только от прямой химической модификации, но и от нарушения "липидного окружения" вследствие процессов ПОЛ ( Carney J.M. Starke-Reed P.E. 1991 , Dawson T.L., Gores G.I. 1993 , Kiedrowski L., Costa E. 1991 , Nagafuji Т., Matsui Т. 1992 ).
Миграция фагоцитов в область ишемического повреждения приводит к концентрации в ней миелопероксидазы , которая при наличии своего субстрата гидропероксида способна быстро вырабатывать гипохлорит-анион. Непосредственной мишенью гипохлорит-аниона, являющегося сильным окислителем, служат тиоловые соединения, SH-группы, а также белки и липиды, содержащие NH2-группы. Промежуточные продукты этих превращений являются токсичными.
Модифицированные липиды клеточных мембран способны индуцировать апоптоз . Их действие может быть связано с изменением содержания цитозольного кальция , опосредующего действие активных форм кислорода на различные сигналопередающие системы, а также с прямым влиянием на экспрессию генов, участвующих в программированной клеточной смерти ( Nowak T.S., Nowak Jr. 1999 ). Высказано предположение, что механизмы, связанные с повреждающим действием активных форм кислорода, эволюционно закреплены и используются клеткой для осуществления программы апоптоза . Найдены гены, имеющие отношение к регуляции редокс-состояния клетки, балансу генераторов активных форм кислорода и антиоксидантных защитных механизмов. Экспрессия гена bcl-2 предотвращает апоптоз , вызванный различными прооксидантными индукторами.
