Митохондрии: АФК (ROS-активные кислородные соединения) и апоптоз
Митохондрии являются главным источником создания супероксидных анионов в клетках. В ходе транспорта электронов к молекулярному кислороду, в соответствии с оценками, от 1 до 5 % электронов в цепи дыхания теряются, в большинстве своем участвуя в формировании O2. Все, что уменьшает эффективность проводимости в цепи и нарушает транспорт электронов , например нарушение кеточного окислительный (redox) потенциала может увеличивать производство супероксидов. Количество супероксидов и перекисное окисление липидов увеличивается в ходе апоптоза [ Bredesen ea 1995 ].
Однако генерация ROS может происходить на относительно поздней стадии, происходящей после того, как клетка вступила в процесс активации каспаз . В этой связи попытки изучить апоптоз в условиях гипоксии продемонстрировали, что по крайней мере некоторые проапоптические стимулы работают в отсутствии или почти отсутствии кислорода, что означает что ROS не является единственным "кормильцем" апоптоза [ Jacobson ea 1995 , Shimizu ea 30Sh ]. Однако ROS могут генерироваться при условиях виртуального анаэробиоза [ Degli ea 1998 ] и поэтому их роль в апоптозе не может быть отвергнута исключительно на этом основании.
При нарушении наружной мембраны митохондрий из межмембранного объема выделяется термолабильный фактор , вызывающий необратимое превращение ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу [ Saksela, ea 1999 ]. Фактор устойчив к ряду испытанных ингибиторов протеаз , включая ингибиторы каспаз , ингибиторы сериновых протеаз и ингибиторы металлопротеиназ .
Ксантиндегидрогеназа катализирует зависимое от NAD+ окисление ксантина до гипоксантина и последующее окисление гипоксантина до мочевой кислоты. Ксантиноксидаза катализирует те же реакции, но не с NAD+, а с О2 в качестве акцептора электронов. При этом образуются # О2- # Н2О2, а из них -и другие активные формы кислорода (АФК) , которые разрушают митохондрии и являются мощными индукторами апоптоза. Механизмы образования АФК не ограничиваются ксантиноксидазной реакцией. Главным источником АФК в клетках являются митохондрии. Резкое увеличение АФК происходит при возрастании мембранного потенциала в митохондриях, когда снижено потребление АТР и скорость дыхания лимитируется ADP [ Korshunov, ea 1997 ]. Цитоплазматическая мембрана макрофагов и нейтрофилов содержит O2- - генерирующую NADPH-оксидазу.
См. Митохондрии: активные кислородные соединения и апоптоз
