PT поры во внутренней мембране, разрушение внешней мембраны и апоптоз

Во многих сценариях апоптоза митохондриальный внутренний трансмембранный потенциал коллапсирует [ Petit ea 1996 ], указывая на открытие большого проводящего канала, известного под названием PT поры [ Qian ea 1997 ] ( Рис. 2 ). Структура и состав PT поры остается только частично установленной, но ее составляющие включают как белки внутренней мембраны, такие как адениновый нуклеотидный транслокатор (ANT) , и белки внешней мембраны, такие, как зависящий от напряжения анионный канал, VDAC , который работает в местах контактов внешней и внутренней мембран, и образует канал, через который проходят молекулы размером порядка 1.5 kD [ Petit ea 1996 , Bernard ea 1994 ]. Открытие этого канала во внутренней мембране позволяет установить равновесие ионов в матриксе и межмембранном пространстве митохондрии, таким образом распространяя градиент H+ по внутренней мембране и разрывая респираторную цепь.

Что может быть еще более существенно, открытие PT поры приводит к объемной разрегуляции митохондрии из-за гиперосмолальности матрикса, что вызывает увеличение объема матрикса. Из-за того, что внутренняя мембрана, уложенная складками, обладает большей площадью поверхности чем внешняя мембрана, это расширение объема матрикса может очевидно вызвать разрывы внешней мембраны, при которых в цитозоль выделяются активирующие каспазы белки, рапологающиеся внутри межмембранного пространства ( Рис. 1 ). Ингибиторы открытия PT-пор , включая циклоспорины (которые связывают циклофилин D , ассоциированный с ANT , Рис. 2 ) и ( bongkrekic acid , кислоту, которая также блокирует ANT), оказывается блокируют апоптоз в некоторых системах, таким образом подтверждая соображение, что PT играет центральную роль в апоптических процессах [ Zamzami ea 1996 ]. Bcl-2 может предотвратить образование PT [ Zamzami ea 1996 ] в то время как ANT активатор атрацтилосид и Bax инициируют как апоптоз , так и образование PT [ Zamzami ea 1996 , Xiang ea 1996 ].

Другие стимулы, которые прямо не воздействуют на PT поры, такие как оксиданты и патологический подъем концентрации цитоплазматического кальция , могут индуцировать разрыв внешней мембраны митохондрии и высвободить белки, активирующие каспазы [ Susin ea 1996 , Susin ea 1997 ].

Таким образом, во многих случаях PT играет роль дерижера апоптоза. Фармакологические ингибиторы PT пор, как сообщается, предотвращают индукцию апоптоза некоторыми прямыми стимулами [ Zamzami ea 1996 ]. Однако некоторые исследования свидетельствуют, что высвобождение цитохрома C и активация каспаз может происходить до какого-либо детектируемого уменьшения митохондриальный внутреннего трансмембранного потенциала , свидетельствуя что открытие PT пор может происходить на последующих ступенях активации каспаз при посредстве апоптосом [ Bossy-Wetzel ea 1998 , Vander ea 1997 ]. Способность каспаз индуцировать открытие PT пор [ Susin ea 1997 , Marzo ea 1998 ], которая, в свою очередь, может индуцировать активацию каспаз (путем высвобождения цитохрома C и AIF ) создает возможности для организации своеобразной цепи усиления ( Рис. 1 ) и усложняет попытки систематизировать нормальную последовательность шагов в процессе смерти клетки. Высвобождение цитохрома C раньше или в отсутствии уменьшения митохондриального внутреннего трансмембранного потенциала в некоторых клетках дает основание предположить, что иные регуляторные явления контролируют проницаемость внутренней и внешней митохондриальных мембран. Быстрое открытие и закрытие PT пор в их обратимом состоянии низкой проводимости может разрешить повторяемое, приводимое в действие дыханием, восстановление митохондриальный внутреннего трансмембранного потенциала [ Ichas ea 1997 ], так что разрывы внешней мембраны и высвобождение цитохрома C может происходить до коллапса митохондриального внутреннего трансмембранного потенциала.

Разнообразны факторы, вызывающие раскрытие пор [ Kroemer, ea 1997 ]. К ним относятся истощение клеток восстановленным глутатионом , истощение клеток NAD(P)H, ATP и ADP , образование активных форм кислорода , разобщение окислительного фосфорилирования протонофорными соединениями, увеличение содержания Са2+ в цитоплазме . Образование пор в митохондриях можно вызвать церамидом , NO , каспазами , амфипатическими пептидами , жирными кислотами [ Kroemer, ea 1997 ]. Поры имеют диаметр 2,9 нм, позволяющий пересекать мембрану веществам с молекулярной массой 1,5 кДа и ниже. Следствием раскрытия поры является набухание митохондриального матрикса, разрыв наружной мембраны митохондрий и высвобождение растворимых белков межмембранного объема [ Skulachev, ea 1998 ]. Среди этих белков - ряд апоптогенных белков : цитохром с [ Liu, ea 1996 , Yang, ea 1997 , Kluck. ea 1997 ], прокаспаза 2 , прокаспаза 3 и прокаспаза 9 [ Mancini, ea 1998 , Susin, ea 1999 ], белок AIF . Прокаспаза 3 обнаруживается как в межмембранном объеме митохондрий, так и в цитоплазме [ Mancini, ea 1998 ].

Ссылки:

Все ссылки