Ген аполипопротеина AI человека: cтроение регуляторных районов
Ген аполипопротеина АI человека ( G000203 ) экспрессируется, в основном, в печени и кишечнике [ Zannis V.I. et al., 1985 ]. В регуляции его транскрипции в этих тканях участвуют 5'фланкирующий район, а также дистальный энхансер ( рис. 2 ). 5'фланкирующий район -256/-1 содержит сайты связывания факторов Sp1 , PPAR , ARP-1 , HNF-4 , а также сайт, называемый
RARE, который взаимодействует с факторами RAR и RXR , являющимися рецепторами ретиноевой кислоты .
Кроме того, здесь же имеются сайты связывания факторов Egr-1 , C/EBP и HNF-3 , а также ТАТА-бокс (-30/-25). В силу сходного строения ДНК-связывающего домена факторов PPAR, ARP-1, HNF-4, RAR, RXR, они способны взаимодействовать с одним и тем же участком длиной 22 п.о. (-214/-192) [ Tran P. et al., 1992 , Harnish D.C. et al., 1994 , Vu-Dac N. et al., 1994 ]. Благодаря перекрыванию сайтов ARP-1 и RARE, фактор ARP-1 является негативным регулятором сигнального пути, опосредованного рецепторами ретиноевой кислоты RAR и RXR [ Tran P. et al., 1992 ].
Сайты связывания факторов Sp1 (-224/-215) и Egr-1 (- 189/181), которые расположены в непосредственной близости от вышеупомянутого участка -214/-192, важны для регуляции транскрипции гена апоАI в регенерирующей после повреждения печеночной ткани. Однако, эти факторы не обнаруживаются в полностью дифференцированных клетках нормальной печени [ Kilbourne E.J. et al., 1995 ]. Показано, что фактор C/EBP , взаимодействуя со своим сайтом связывания (-175/-155) усиливает транскрипцию гена [ Papazafiri P. et al., 1991 ]. Наконец, установлено, что факторы HNF-4 (-214/-192) и HNF-3 (-174/-151) способны синергично активировать транскрипцию этого гена [ Harnish D.C. et al., 1994 ] в составе композиционного элемента ( рис. 2 ) [ Кель О.В. с соавт., 1997 ].
Для регуляции экспрессии гена апоАI важен также дистальный энхансер , находящийся на расстоянии около 9 тысяч п.о. ниже старта транскрипции ( рис. 2 ). Интересно, что этот энхансер находится в 5'-районе соседнего гена апоCIII (-780/-194 выше его старта транскрипции). В свою очередь, ген апоCIII расположен в противоположной ориентации относительно апоАI [ Ginsburg G.S. et al., 1995 , Bisaha J.G. et al., 1995 ]. Следует заметить, что этот участок важен также и для транскрипции гена апоCIII, так как делеция ряда районов, в позициях от -780 до - 194 приводит к снижению транскрипции указанного гена [ Ogami K. et al., 1990 ]. Таким образом, указанный район важен для транскрипции по меньшей мере двух генов одновременно [ Ginsburg G.S. et al., 1995 , Ogami K. et al., 1990 ]. Дистальный энхансер содержит сайт связывания фактора HNF-4 (-745/-725). In vitro показано, что взаимодействие этого сайта с фактором HNF-4 усиливает транскрипцию апоАI в клетках кишечного происхождения , однако не влияет на транскрипцию в клетках печени [ Bisaha J.G. et al., 1995 ]. Это означает, по-видимому, что в клетках печени эффект дистального энхансера на транскрипцию гена апоАI опосредуется при участии других транскрипционных факторов, природа которых остается пока невыясненной.
