ГМГ-CoA-редуктаза: регуляция активности
Фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - один из промежуточных продуктов, образующихся в процессе биосинтеза холестерина .
У голодающих крыс наблюдается выраженное снижение активности ГМГ-CoA-редуктазы, что объясняет уменьшение синтеза холестерола в период голодания. ГМГ-CoA-редуктаза ингибируется в печени холестеролом по принципу обратной связи. Поскольку прямого ингибирования фермента не наблюдается, по-видимому, холестерол (или его метаболит, например окисленный стерол) действует опосредованно: либо подавляя синтез редуктазы de novo, либо индуцируя синтез ферментов, катализирующих инактивацию редуктазы. Активность ГМГ-CoA-редуктазы меняется в зависимости от времени суток . Результаты ряда исследований свидетельствуют о весьма быстром действии холестерола на редуктазную активность, которое нельзя объяснить только влиянием на скорость синтеза фермента. При введении инсулин а или тиреоидного гормона активность ГМГ-CoA-редуктазы увеличивается, а при введении глюкагон а или глюкокортикоидов уменьшается. ГМГ-CoA-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилирования (киназа EC 2.7.1.109 ) и дефосфорилирования (фосфатаза EC 3.1.3.47 ), некоторые из них, по-видимому, являются сАМР-зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном. ГМГ-CoA-редуктаза более активна в дефосфорилированном состоянии.
ГМГ-CoA-редуктаза ингибируется метаболитами грибов компактин ом и мевинолин ом, которые конкурируют с ГМГ-CoA.
Активность фермента подавляется конечным продуктом превращений - холестерином, а также его метаболитами, такими как 26- гидрокси-холестерин . Скорость синтеза эндогенного холестерина снижается при добавлении к клеткам липопротеинов, например ЛПНП , доставляющих экзогенный холестерин, который ингибирует ГМГ-КоА- редуктазу, тогда как липопротеины, способствуют выходу холестерина из клеток, например, ЛПВП оказывают противоположное действие.
Координированная регуляция экспрессии рецептора ЛПНП и активности ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивает функционирование гомеостатического ме- ханизма снабжения холестерином таких клеток, как гепатоциты , которые повседневно перерабатывают большие его количества. Фармакологические средства, конкурентно ингибирующие ГМГ-КоА-редуктазу, блокируют эндо- генный синтез холестерина и посредством этого стимулируют экспрессию рецептора ЛПНП , что приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме. Этот подход открыл новые возможности для лечения гиперхолесте- ринемии - использование обширного класса лекарств под общим названием ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы .
