Метаболическая инактивация катехолэстрогенов
Способ инактивации катехолэстрогенов - конъюгирование их хинонов с глютатионом или смена гидроксила во 2-м или 4-м положении на метоксирадикал - определяется, по некоторым наблюдениям, присутствием и концентрацией в среде аскорбата , поскольку последний способствует метоксилированию катехолэстрогенов ( Zhu, Conney, 1998.
Важно, что хиноны катехолэстрогенов могут при участии глюта-тионтрансферазы конъюгироваться с глютатионом ( рис. 7 ), благодаря чему, как полагают, частично предотвращается их генотоксический и канцерогенный эффект. Упомянутые конъюгаты глютатиона катаболизируют затем в конъюгаты цистеина и М-ацетилцистеина, что в совокупности предлагается рассматривать как важнейший путь детоксикации (обезвреживания) катехолэстроген-хинонов ( Сао et al., 1998 ). При этом существенно, что сам N-ацетилцистеин относят к группе соединений, обладающих антиоксидантным, антимутагенным и антиканцерогенным эффектом (см.: Остроумова и др., 1994 ).
Уже упоминавшееся выше метоксилирование катехолэстрогенов катализируется ферментом катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) , который также обеспечивает реакцию метоксилирования катехоламинов и других катехолов ( Ball, Knuppen, 1990 ). Активность КОМТ достаточно высока в эритроцитах , печени , а также в почках , эндометрии , молочной железе и в некоторых других органах и тканях, причем в цитозоле она, как правило, выше, чем в мембранной фракции. В матке, почках и гипофизе высоко и содержание катехоламинов, что оказывает влияние на интенсивность инактивации катехолэстрогенов.
Отмечается выраженная индивидуальная вариабельность КОМТ на уровне как активности фермента, так и особенностей экспрессии его гена, что, как полагают, может рассматриваться в качестве одного из факторов риска развития эстрогензависимых опухолей. В отличие от гидроксилированных водорастворимых производных эстрогенов метоксидериваты, образующиеся под влиянием КОМТ, как правило, липофильны ( Zhu, Conney, 1998 ). Интерес к метоксиэстрогенам и соответственно к КОМТ в еще большей степени возрос, когда выяснилось, что 2-метоксиэстрадиол обладает противоопухолевой активностью. При этом, по нашим данным, полученным совместно с проф. Адлеркрейтцем (Н. Adlercre-utz, Финляндия), у некурящих менопаузальных женщин экскреция 2- метоксиэстрадиола с мочой находится на более низком уровне, чем выведение 2-метоксиэстрона (который противоопухолевой активностью не обладает). Экскреция последнего сравнима с экскрецией 2- гидроксиэстрадиола и 4-гидроксиэстрона, но существенно ниже, чем таковая 2-гидроксиэстрона, что отражается на величине соотношений между некоторыми эстрогенными фракциями ( табл. 5 ). Помимо количественных особенностей важную роль играет и то обстоятельство, что катехоламины и катехолэстрогены являются не только субстратами для КОМТ, но и регуляторами метоксилирования путем своеобразного "взаимоперекрещивания". В частности, и 2- и 4-гидроксиэстрогены препятствуют метилированию катехоламинов, катехоламины угнетают метоксилирование как 2-, так и 4-катехолэстрогенов, а 2-катехолэстрогены подавляют и метоксилирование 4-гидроксиэстрогенов (см.: Коваленко и др., 1997 ; Zhu, Conney, 1998 ; рис. 8 ).
В совокупности это способствует накоплению последних в тканях как источника "генотоксических" хинон- эстрогенов и, как полагают, - самому процессу гормонального канцерогенеза. Соответственно было показано, что флавоноид кверцетин вызывает преимущественное увеличение концентрации 4-гидроксиэстрадиола в почках хомячков, которым вводились эстрогены, и полученные результаты объяснялись избирательным угнетением активности КОМТ под влиянием этого соединения ( Zhu, Liehr, 1996 ). Накопление в тканях катехолэстрогенов и их метаболитов, обладающих генотоксическими свойствами, при введении экзогенных эстрогенов - это лишь одна сторона вопроса. Не меньшее значение имеет повышение внутритканевой концентрации упомянутых метаболитов за счет эндогенных, присущих самому организму, процессов т. н. периферического, или внегонадного, эстрогенообразования . Частично эти вопросы рассмотрены нами ранее ( Берштейн, 1998а ).
