TLR: противоопухолевое действие
Можно считать, что противоопухолевое действие микробов было впервые описано в XVIII в., когда Дидье обнаружил позитивную корреляцию между инфекцией и ремиссией злокачественных опухолей [ Garay, 2007 ]. Свидетельство того, что противоопухолевое действие может оказывать не инфекция, а какие-то микробные продукты, появилось в конце XIX в., когда Коули обнаружил, что многократное введение смеси бактериальных токсинов из грамположительных бактерий Streptococcus и грамотрицательных Serratia marcescens является эффективным противоопухолевым терапевтическим агентом [ Coley, 1991 ]. Позднее Шер и Тернер обнаружили, что "геморрагической фракцией", отвечающей за противоопухолевое действие токсина Коули, является LPS [ Garay, 2007 ], из чего следовало, что противоопухолевый эффект токсина Коули мог быть результатом стимуляции организма-хозяина через TLR.
Далее было показано, что противоопухолевое действие и других терапевтических микробных производных связано с их способностью активировать TLR. Выяснилось, что лизофилизированный препарат стрептококка группы A, известный как ОК-432 , который оказывал терапевтическое действие при раках шейки матки и желудка , а также при плоскоклеточном раке полости рта , стимулируется TLR-4 [ Okamoto, 1967 , Kikkawa, 1993 , Maehara, 1994 , Sato, 1997 , Okamoto, 1997 , Hironaka, 2006 ]. Более 30 лет в качестве эффективного средства для лечения рака мочевого пузыря использовали интравезикальное введение микобактерий BCG - мощного активатора TLR2-и TLR-4-зависимой передачи сигнала [ Razack, 2007 , Tsuji, 2000 , Uehori, 2005 ].
Показано, что введение очищенных лигандов для TLR оказывает мощное противоопухолевое действие на сформировавшиеся опухоли у мышей и у человека [ Garay, 2007 , Krieg, 2007 ]. Это наблюдалось как при локальном (по месту локализации опухоли), так и при системном введении. Системное введение LPS прошло 11 фазу клинических испытаний при колоректальном раке и раке легкого [ Otto, 1996 ]. Показано, что ЛПС приводит к регрессии трансплантированных опухолей при введении непосредственно в опухоль [ Chicoine, 2007 ]. Аналогичный результат был продемонстрирован для флагеллина [ Sfondrini, 2006 ].
Исследуется эффективность местного применения лигандов для TLR-7 и TLR-8, таких как имиквимод , для лечения рака кожи ; предполагается, что его системное введение может быть эффективно при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза [ Scheel, 2006 , Stockfleth, 2003 , Spaner, 2007 ].
Из всех лигандов для TLR лучше всего изучен (и, возможно, наиболее перспективен с точки зрения терапевтического использования) активатор TLR-9 - CpG , эффективность которого для лечения опухолей мозга , лимфом , раков кожи и почки находится в процессе исследования [ Krieg, 2007 , Carpentier, 2006 ].
Очевидно, что введение агонистов TLR индуцирует противоопухолевую активность множеством различных механизмов. Особенно в высоких дозах связывание TLR с лигандом приводит к апоптозу. Показано, что агонисты TLR напрямую убивают и опухолевые, и вспомогательные клетки из микроокружения опухоли, такие как клетки эндотелия сосудов [ Salaun, 2006 , El Andaloussi, 2006 , Haimovitz-Friedman, 1997 , Nogueras, 2008 ]. Активация TLR также может приводить к регрессии опухоли путем прямого или непрямого (TNF-опосредованного) повышения проницаемости сосудов [ Garay, 2007 ], рекрутирования лейкоцитов (таких как макрофаги), которые участвуют в рассасывании опухоли, прямой или непрямой активации NK-клеток и цитотоксических Т-клеток, а также путем повышения чувствительности опухолевых клеток к киллингу с помощью TRAIL , TNF и гранзима В/перфорина [ Smyth, 2006 , Akazawa, 2007 ].
Наиболее продуктивным для терапии рака представляется использование функции TLR в активировании адаптивного иммунного ответа на воздействие патогенных микробов. Целью таких исследований было снятие толерантности к собственным антигенам опухоли и индуцирование противоопухолевого эффекторного иммунного ответа с использованием лигандов для TLR в качестве адъювантов (или даже в одиночку в TLR- монотерапии) для противораковых вакцин, в качестве мишеней для генной терапии, для индукции противоопухолевых антигенспецифических Т-клеток in vitro для адаптивного переноса [ Krieg, 2007 ]. Механизмы, посредством которых TLR индуцируют эффективный противоопухолевый адаптивный иммунный ответ, включают в себя захват, процессинг и кросс-презентацию опухолевых клеток дендритными клетками , повышение выживаемости дендритных клеток, индукцию костимуляторных маркеров на профессиональных антигенпрезентирующих клетках , индукцию Th1- и CTL-ответов и ингибирование активности регуляторных Т-клеток [ Krieg, 2007 , Tsan, 2006 , Chen, 2007 ].
В большинстве исследований для индукции противоопухолевого Т-клеточного ответа, который очень трудно индуцировать в физиологических (эндогенных) условиях, использовались экзогенные агонисты TLR. Однако была отмечена и более физиологичная роль TLR в индукции протовоопухолевого ответа. было показано, что противоопухолевая эффективность многочисленных химиотерапевтических препаратов у мышей со сформировавшимися трансплантированными опухолями зависит от TLR-4 и MyD88. Авторы предполагают, что этот феномен связан с активацией и индукцией протовоопухолевого Т-клеточного иммунитета HMGB1-белком , который высвобождается из опухолевых клеток, гибнущих в результате химиотерапии [ Apetoh, 2007 ].
Самая физиологичная роль, которую играют TLR в противоопухолевой активности, - это, возможно, предотвращение инфицирования организма микробными патогенами, ассоциированными с развитием рака. Показано, что TLR необходимы для распознавания таких патогенов, как вирус Эпштейна-Барр [ Gaudreault, 2007 ], вирусы гепатитов В и С [ Wu, 2004 , Dolganiuc, 2004 , Chang, 2007 ], вирус папилломы человека [ Yang, 2004 ] и бактерии Н. pylori [ Ferrero, 2005 ], которые являются важными этиологическими агентами опухолей у человека. Скорее всего, функциональный ответ TLR (в дополнение к ответам других паттернраспознающих рецепторов) важен для естественной резистентности человека к этим патогенам и, что может быть еще более существенно, для индукции протективного иммунного ответа при вакцинации против злокачественных опухолей.
