Прогрессия карцином
Поскольку гены-супрессоры опухолей, относящиеся к семейству р53 , наиболее типичны для канцерогенеза эпителиальных опухолей , а основная функция р53 - отправка в апоптоз клеток, экспрессирующих мутантные гены, то накопление генетической гетерогенности - наиболее естественная особенность карцином.
Генетическая гетерогенность - основа естественного отбора на автономность и усиление автономности, которые происходят в популяции опухолевых клеток и создают динамичность опухолей.
Инактивация р53 и родственных ему супресоров апоптоза, а также прохождение опухолевой популяции через кризис являются мощным источником цитогенетической гетерогенности - нарушения баланса хромосом и разнообразных хромосомных аберраций [ Weinberg, 2006g ]. Эти факторы достаточно ярко выражены в опухолях.
В отличие от опухоли, вызванной одним онкогеном онкорнавирусов , или гемобластозов невирусного происхождения, также индуцированных одним онкогеном (активированным или возникшим в результате хромосомной транслокации) возникновение карцином - это многокомпонентный канцерогенез , в который вовлекается несколько разных онкогенов. Они включаются, по-видимому, в разные периоды развития опухоли и определяют либо разные стадии опухолевой прогрессии (начиная с предрака ), либо разные стадии злокачественности - полипы , карциномы in situ, инвазивный рак и рак метастатический. Множественность онкогенных эффектов, равно как и участие нескольких онкогенов, определяет разные пути и разный результат прогрессии опухолей. Множественные формы колоректальной карциномы [ Calderon-Margalit, 2004 ] и карциномы молочной железы являются характерными признаками такого разнообразия путей прогрессии [ Hanahan, 2000 ].
Очень важным, если не ведущим, фактором прогрессии является строма опухолей, состоящая из фибробластов , ассоциированных с опухолью, эндотелия сосудов, клеточных элементов воспаления и основного бесструктурного вещества соединительной ткани. Фибробласты продуцируют основное вещество, в которое заключена опухоль, - коллаген IV типа и ламинин базальной мембраны , на которую "опираются" клетки опухолевого эпителия и которая отделяет эпителий от других тканей. Базальная мембрана входит в состав внеклеточного матрикса (ВКМ) и в основном определяет поляризацию клеток эпителия - важнейший признак его дифференцировки. Клетка нормального эпителия "чувствует" базальную мембрану с помощью специальных трансмембранных рецепторов, интегринов . Интегрины с помощью своего внеклеточного домена взаимодействуют с базальной мембраной и фибронектином , входящим в состав ВКМ , и передают специфический сигнал внутрь клетки [ Schwartz, 1997 ].
Пока "работают" интегрины, клетки опухоли сохраняют свое эпителиальное поведение и морфологию. Утрата интегринов в процессе отбора на автономность и происходящее на ранних стадиях прогрессии разрушение кадхерина , генетический блок его синтеза [ Ruoslahti, 1999 ] или эпигенетический блок промотора, ведущий к остановке синтеза кадхерина, или разрушение металлопротеиназами , ассоциированными с опухолью и продуцируемыми ее стромой, ведут к распаду межклеточных контактов. Эти контакты создают ткань. Их разрушение ведет к дезорганизации ткани. Организованная ткань сдерживает автономную пролиферацию опухоли, поэтому отбор на автономность работает против эпителиальной организации ткани. Эпителиальная организация ткани поддерживается контактами клетки с матриксом - разрушение такого взаимодействия или по причине инактивации интегринов, или из-за разрушения бесструктурного вещества внеклеточного матрикса металлопротеиназами ведет к утрате поляризации опухолевой клетки. При этом ингибируется HNF4 - мастер-ген, контролирующий трансфакторы дифференцировки печени [ Ruoslahti, 1999 , Schmeichel, 2003 , Bissell, 2002 , Radisky, 2004 ].
Таким образом, события при прогресии опухолей ведут к разрушению структуры эпителиальной ткани и к утрате полярной морфологии клеток эпителиальной опухоли [ Schmeichel, 2003 , Abelev, 2006 ].
Ведущим событием в утрате опухолью дифференцировочного фенотипа является, по-видимому, нарушение взаимодействия эпителиальной опухолевой клетки с внеклеточным матриксом - базальной мембраной и бесструктурным межклеточным веществом, собственно ВКМ .
Эволюция опухолевой стромы в значительной мере ответственна за описанные события. Продукция стромой металлопротеиназ ведет к разрушению базальной мембраны и коллагеновых компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ). Разрушение базальной мембраны при сохранении бесструктурного вещества ВКМ является основным условием инвазии, при котором опухолевые клетки, сохраняющие связь с основной популяцией, распространяются за пределы базальной мембраны и внедряются на территории других тканей.
Метастазирование , с одной стороны, продолжающее инвазию далеко за пределы исходной ткани, с другой - опирающееся на систему микроциркуляции, также во многом зависит от стромы, и не только благодаря нарушению базальной мембраны. Опухоль не может расти без снабжения кислородом и питательными веществами. Гипоксия, возникающая в районе (микрорайоне!) развития опухоли и метастаза, нарушает в самой опухолевой ткани, равно как и в строме (!), продукцию VEGF - фактора роста сосудов, стимулирующего образование системы микроциркуляции. Индукция размножения клеток эндотелия сосудов - необходимый элемент образования кровеносных капилляров, а капиллярная сеть - результат активности опухолевой стромы в большей мере, чем самих опухолевых клеток.
Таким образом, опухолевая строма обеспечивает существование самой опухоли и определяет пределы ее распространения в организме, равно как и развитие ее отдаленных микроочагов. Есть данные, или пока гипотезы, что динамика длительного сохранения и возобновления роста микрометастазов определяется динамикой микроциркуляционной сети, снабжающей кислородом и питательными веществами эти микроочаги опухоли. И этим еще не ограничивается роль стромы в развитии опухоли. Образование некроза и развитие локального воспаления ведет к накоплению лимфоцитов, нейтрофилов и макрофагов, активно синтезирующих медиаторы воспаления . Эти медиаторы включают в себя целое семейство веществ, усиливающих само воспаление (система комплемента ), активирующих функцию макрофагов ( фактор некроза опухоли ), и ростстимулирующие факторы ( цитокины ), которые оказывают стимулирующее влияние и на рост самой опухоли.
Накопление в опухоли факторов естественной резистентности - макрофагов, нормальных киллеров и Т-лимфоцитов, осуществляющих специфический контроль роста опухолей, создает противоположный эффект и усиливает естественный отбор клеток, не чувствительных или противостоящих иммунологическому контролю опухолевого роста, и обеспечивает тем самым дальнейшую эволюцию (прогрессию) системы.
И наконец, происходит эволюция карциномы в сторону отхода от контроля эпителиальной структуры, зависящего от таких свойств эпителия, как наличие базальной мембраны.
Утрата характерных черт эпителия (структуры ткани, клеточных взаимодействий, контроля специфическими факторами роста, приобретение подвижности и морфологии фибробластов) - это так называемое ЕМТ, эпителиально-мезенхимальное превращение [ Thiery, 2002 ].
