p53-Белок: гены-мишени, белки семейства ретинобластомы (Rb)
Критической группой мишеней для циклин-Cdk комплексов являются белки семейства ретинобластомы (Rb) . Ингибирование их фосфорилирования Cdk позволяет клетке совершать переход из G1 в S-фазу цикла.
Высокий уровень р21WAF1 поддерживает белки семейства Rb постоянно в активном статусе. Таким образом, одним из механизмов негативного влияния P53 на пролиферацию клетки является недофосфорилирование белков семейства Rb, в результате стимуляции синтеза р21WAF . Аргументом в пользу этого вывода стало то, что белок Е7 вируса папилломы человека ( human papilloma virus , HPV ), инактивируя белки семейства Rb, приводит к отмене G1-ареста в клетках, подвергнутых ДНК-повреждающим агентам ( Demers et al., 1994 ; Slebos et al., 1994 ). Последнее является р53-зависимым процессом и, следовательно, р53 оказывает супрессорное влияние на пролиферацию клетки с вовлечением в этот процесс белков семейства Rb.
Таким образом, индукция р21 геном р53 может приводить к различным эффектам, ведущим к G1-аресту, а именно к запрету выхода из G1, к ингибированию активности циклин-Cdk комплексов, или параллельно к прямому блокированю синтеза ДНК. Такая координация различных биохимических путей геном р53 позволяет ему обеспечивать G1 арест за счет различных механизмов, обеспечивая тем самым контроль пролиферации.
Недавно было доказано, что р53 дикого типа способен активировать транскрипцию с промотора гена ретинобластомы, Rb ( Osifchin et al., 1994 ). Промоторная область Rb содержит мотив, гомологичный специфичному для р53-консенсусу, с которым связывается р53 и повышает транскрипцию Rb в 2-3 раза ( Osifchin et al., 1994 ). Следовательно, р53 может вызывать задержку в фазе G1 клеточного цикла не только изменением активности Rb через фосфорилирование, но и за счет прямого повышением концентрации белка Rb, путем активации его транскрипции.
