Вирусы папиллом человека: общие сведения

Папилломавирусы - одна из наиболее гетерогенных групп вирусов, критерием дифференцировки которой является степень генетического родства вирусов по данным молекулярной гибридизации: она может колебаться от 10 до 85%. 

Вирус папилломы человека (ВПЧ, HPV) относится к роду Papillomavirus семейства паповавирусов . Вирус лишен внешней оболочки. Капсид диаметром 50-55 нм имеет форму икосаэдра и состоит из 72 капсомеров. Внутри капсида находится двухцепочечная кольцевая ДНК, содержащая около 7900- 8000 пар оснований, что соответствует массе около 5 млн Д. . Детальный анализ молекулы ДНК ВПЧ стал возможен после разработки методики расщепления ДНК с использованием эндонуклеаз и анализа этих фрагментов с помощью гель-электрофореза. Метод позволил определить характерные картины расщепления ДНК и создать физическую карту расположения точек расщепления в геноме различных папилломавирусов

Все вирусы папиллом имеют сходную организацию генома. Он содержит раннюю область (Е), позднюю область (L) и длинную некодирующую последовательность, регулирующую транскрипцию (LCR). Одна из нитей ДНК содержит 9 открытых рамок считывания (open reading frames, ORF), которые потенциально кодируют до 10 протеинов, и регуляторный участок генома (upstream regulatory region, URR). Две из девяти открытых рамок считывания - L1 и L2 - кодируют структурные белки вириона, остальные семь (E1-E7) относятся к так называемым "ранним" вирусным генам и контролируют функции, необходимые для репродукции и проявления патогенного потенциала [Zur Hausen H., 1996]. Регуляторная область URR находится непосредственно перед генами E6 и E7.  Другая нить ДНК - некодирующая.  

Онкогенные типы вируса папилломы человека иммортализуют кератиноциты: за этот процесс ответственны белки, кодируемые ранними генами Е6 и Е7 . Белки Е6 и Е7 опосредуют инактивацию белков-супрессоров опухолевого роста р53 и Rb, соответственно. Белки Е1 и Е2 регулируют репликацию вирусной ДНК и экспрессию генов. Поздний ген L1 кодирует главный капсидный белок, на долю которого приходится до 80% массы вируса, а ген L2 - малый капсидный белок. На поверхности капсида расположены типоспецифические антигенные детерминанты.

Известно, что белок Е7 типа 16 инактивирует белок-супрессор опухолевого роста Rb , кодируемый геном ретинобластомы , а белок Е6 типа 18 , гомологичный большому Т-антигену вируса SV40, инактивирует белок-супрессор опухолевого роста р53 , кодируемый геном TP53 .

После того, как в середине 70-х годов было высказано предположение, что вирусы папиллом человека (HPV), по- видимому, являются этиологическим агентом рака шейки матки (в биопсиях, взятых у больных раком шейки матки, вирус папилломы HPV-16 присутствовал более чем в 50% случаев [Zur Hausen H., 1976; Hausen и Shneider, 1987] ), эта область вирусологии и онкологии получила стремительное развитие. С одной стороны, это привело к твердым доказательствам этиологической роли HPV при данной форме рака, что было окончательно подтверждено в пресс-релизе Всемирной организации здравоохранении от 3 июля 1996 г.; с другой - способствовало стремительному прогрессу в анализе не только вирусов этой группы, но и в изучении механизмов превращения нормальной клетки в опухолевую под действием вирусов. В настоящее время известно более 100 типов HPV человека [ De Villiers E.M., 1994 ]. Все вирусы папиллом имеют сходную структуру .

Известно более 100 типов этого вируса, многие из них служат возбудителями остроконечных кондилом . В патогенезе рака шейки матки участвуют типы 16, 18, 31, 45, 51-53. Все эти типы вируса, а также многие другие вовлечены в развитие дисплазии шейки матки. Разные типы вируса вызывают также предраковые заболевания и плоскоклеточный рак . У больных верруциформной эпидермодисплазией развитие плоскоклеточного рака чаще всего связано с вирусом папиломы человека типов 5 и 8.

Наличие каждого из белков Е6 и Е7 - необходимое и достаточное условие злокачественного перерождения клеток in vitro.

Впервые ДНК вирусов папиллом человека (HPV) высокого риска типов 16 и 18 была идентифицирована в 1983-1984 гг. В последствии была открыта ДНК некоторых других типов НPV высокого риска. НPV 16 присутствует в более чем 50% биопсий рака шейки матки (РШМ), a HPV 18 - почти в 20%. Молекулярные и эпидемиологические исследования показали, что HPV высокого риска действительно является этиологическим агентом рака шейки матки (РШМ), а также причиной других аногенитальных раков и 25-30% случаев рака полости рта и глотки .

Существуют некоторые географические вариации распространения разных типов HPV высокого риска . Так, HPV типа 45 чаще встречается в Экваториальной Африке, тогда как HPV типов 58 и 52 наиболее распространены в Восточной Азии.

Идентификация HPV высокого риска как этиологических агентов аногенитальных опухолей и рака полости рта и глотки позволила разработать превентивные вакцины против этих широко распространенных инфекций, передаваемых половым путем. Сегодня доступны две вакцины, направленные против инфекции HPV типов 16 и 18; одна из них дополнительно направлена против HPV типов 6 и 11, вызывающих кондиломы гениталий . Эти вакцины обеспечивают очень эффективную защиту ранее не инфицированных женщин, однако не обладают значительным терапевтическим эффектом для инфицированных лиц. Кроме того, очень высокая цена препятствует их применению в большинстве стран с низким уровнем дохода населения. В будущем желательно иметь более доступные по цене и удобные в применении вакцины, не требующие охлаждения и инъекций. Кроме того, в дальнейшем при создании вакцин третьего поколения будет использована группоспецифическая иммуногенность, характерная для некоторых антигенных эпитопов структурного белка L2 .

Доступность иммуногенов, защищающих от инфекции HPV типов 16 и 18, означает создание первой вакцины, направленной на предотвращение одного из наиболее распространенных онкологических заболеваний человека.

Ссылки: