Гены рецепторов FGF (FGFR)
Gene: [08p12/FGFR1] fibroblast growth factor receptor 1; fms-related tyrosine kinase 2
Gene: [04p163/FGFR3] fibroblast growth factor receptor 3; protein tyrosine kinase FGFR-like 3
Gene: [05q3/FGFR4] fibroblast growth factor receptor 4
Gene: [00.0/FGFR6] fibroblast growth factor receptor 6
На сегодня идентифицированы четыре родственных гена, кодирующих высокоаффинные рецепторы FGF ( FGFR ).
Разнообразие во внеклеточном домене FGFR-1, FGFR-2 и FGFR-3 возникает в результате альтернативного сплайсинга двух экзонов, обозначенных IIIb и IIIc, из которых образуется вторая часть третьей Ig- подобной петли. Альтернативное использование IIIb или IIIc экзонов резко изменяет лигандсвязывающую способность и аффинность этих рецепторов для различных FGF-лигандов (Johnson D.E. et al., 1991; Zimmer Y. et al., 1993).
Были обнаружены варианты сплайсинга FGFR-1 и FGFR-2, которые дают секретируемый внеклеточный лигандсвязывающий домен ( Johnson D.E. et al., 1991 ).
Секретируемые формы FGFR-1 были очищены из сыворотки и плазмы крови и охарактеризованы ( Hanneken A. et al., 1994 ). Идентификация секретируемых рецепторов FGF наводит на мысль, что они могут играть важную роль в регуляции активности и доступности FGF in vivo.
Альтернативный сплайсинг внеклеточных доменов FGFR-1 и FGFR-2 может играть роль в развитии и становлении опухолей ( Yamaguchi F. et al., 1994 ; Yan G. et al., 1993 ). Злокачественные астроцитомы экспрессируют, главным образом, двух-Ig-петлевой FGFR-1, тогда как нормальные ткани мозга - преимущественно трехпетлевую форму ( Yamaguchi F. et al., 1994 ). Промежуточные стадии астроцитомы обнаруживают постепенную потерю экспрессии FGFR-2 и смещение экспрессии от трехпетлевого FGFR-1 к двухпетлевому по мере прогрессии этих опухолей от доброкачественного к злокачественному фенотипу ( Yamaguchi F. et al., 1994 ).
Альтернативный сплайсинг FGFR-2 наблюдался также при прогрессии эпителиальных клеток простаты от доброкачественного к злокачественному типу ( Yan G. et al., 1993 ). Превращение из доброкачественного в злокачественный тип сопровождается переходом от использования экзона IIIb в FGFR-2 к исключительному использованию экзона IIIc ( Yan G. et al., 1993 ).
Альтернативный сплайсинг генов FGFR-семейства также дает структурные изоформы, которые отличаются их внутриклеточными тирозинкиназными доменами ( Johnson D.E., Williams L.T., 1993 ; Hou J.Z. et al., 1991 ; Yan G. et al., 1993 ; Itoh H. et al., 1994 ). Один из сплайсинговых вариантов FGFR-1 не имеет большей части тирозинкиназного домена и, таким образом, может функционировать как доминантная негативная молекула ( Hou J.Z. et al., 1991 ). Альтернативный сплайсинг FGFR-2 транскриптов дает урезанную изоформу, лишенную тирозина, который соответствует Tyr 766 в карбоксильном конце FGFR-1 ( Yan G. et al., 1993 ; Itoh H. et al., 1994 ).
Некоторые сообщения показывают, что Tyr 766 FGFR-1 является основным сайтом фосфорилирования по тирозину, также как и сайтом связывания фосфолипазы C (# PLC ) ( Mohammadi M. et al., 1991 ).
