Кортикостероиды: общая характеристика
Кортикостероиды продуцируются только корой надпочечников и состоят из двух типов стероидных гормонов:
глюкокортикоидов и минералокортикоидов .
Глюкокортикоиды обладают широким и разнообразным влиянием на обмен веществ и поскольку наиболее важный глюкокортикоид, кортизол , имеет гидроксильную группу в 17-положении ( рис.2-3 ), они иногда рассматриваются как 17-оксикортикостероиды. Глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов и тимуса и лимфопению . Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе .
Минералокортикоиды регулируют электролитный баланс, стимулируя экскрецию калия и задержку натрия. Минералокортикоиды, такие как альдостерон ( рис.2-3 ), участвующие в регуляции электролитного обмена , не содержат кислородной функции при 17-углеродмом атоме и поэтому являются 17-дезоксикортикостероидами.
Прогестерон , наиболее важный прогестин , является промежуточным продуктом в биосинтезе многих стероидных гормонов. Кроме того, это главный стероидный продукт яичников и плаценты , который выполняет важную функцию в репродуктивных процессах. Сравнение структуры гормонов, указанных на рис.2-3 с очевидностью показывает, что относительно незначительные различия в структуре стероидных гормонов могут оказывать существенное влияние на природу их биологической активности.
В настоящее время считают, что физиологические свойства кортикостероидной (и любой другой стероидной) молекулы определяются не столько наличием той или иной функциональной группы, сколько ее общей пространственной конфигурацией, зависящей от взаимодействия различных функциональных групп, и, следовательно, степенью стерического соответствия ее структуре связывающего места того или иного гормонального рецептора клетки.
С тех пор как в 1948 г. было показано, что кортизон оказывает выраженное противовоспалительное действие при ревматоидном артрите (Hench и соавт.), кортикостероиды стали применяться при тяжелой бронхиальной астме , хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов, их применение ограничено большим количеством тяжелых побочных эффектов. Несмотря на совершенствование технологии получения кортикостероидов с селективной - глюкокортикоидной или минералокортикоидной - активностью, современные синтетические глюкокортикоиды все же обладают миниралокортикоидными свойствами, поэтому даже в терапевтических дозах вызывают задержку натрия и экскрецию калия. Характеристика кортикостероидов для системного применения приведена в табл. 4.8 .
Попадая в клетку, кортикостероиды соединяются с цитоплазматическими рецепторами, и в таком виде проникают в ядро, где связываются с ДНК, регулируя белковый синтез. Этот процесс занимает около суток. Однако многие эффекты кортикостероидов проявляются уже через несколько часов, что свидетельствует о наличии иных механизмов действия этих гормонов.
- Примерно 95% кортизола плазмы связано с транспортным белком - транскортином , но гормональной активностью обладает только несвязанный кортизол. Секреция кортизола подчиняется суточному ритму: у детей в отсутствие стресса концентрация кортизола в сыворотке в 8:00 составляет обычно 11 плюс-минус 2,5 мкг%, а в 23:00 - 3,5 плюс-минус 0,15 мкг%. Суточный ритм секреции кортизола устанавливается к концу первого года жизни, поэтому у грудных детей он проявляется не столь четко.
- Для приблизительной оценки секреции глюкокортикоидов и их метаболитов (в том числе - секреции прегнантриола , основного производного 17-гидроксипрогестерона ) можно измерять содержание 17-кетогенных стероидов в моче. К 17-кетогенным стероидам относятся 17-ГКС , кортолы , кортолоны и прегнантриол , превращающиеся в 17-кетостероиды после обработки мочи сильными окислителями. Более точный метод оценки секреции кортизола - определение содержания 17-ГКС в моче (так как оно соответствует общему содержанию кортизола и его непосредственного предшественника - 11-дезоксикортизола в сыворотке). Самый лучший способ оценки секреции кортизола - определение содержания свободного кортизола в моче, поскольку оно точно отражает уровень несвязанного гормона в крови. Метаболиты надпочечниковых андрогенов определяют в моче в виде 17-кетостероидов . При этом учитывают, что только 30% тестостерона экскретируется с мочой в виде 17-кетостероидов.
Гиперсекреция кортикостероидов может быть обусловлена:
- Избыточной секрецией АКТГ аденогипофизом .
- Эктопической секрецией АКТГ негипофизарными опухолями.
- Мелкоузелковой или узловой гиперплазией коры надпочечников .
- Аденомой надпочечников или злокачественным новообразованием надпочечников . В этих случаях имеет место либо изолированная гиперсекреция кортизола , альдостерона , надпочечниковых андрогенов или эстрогенов , либо одновременная гиперсекреция нескольких гормонов.
Клиническая картина, гормонально-метаболические сдвиги и тактика лечения зависят от того, какие именно кортикостероиды секретируются в избытке. Самая распространенная причина избытка кортикостероидов у детей - ВГКН . Опухоли коры надпочечников чаще встречаются у девочек и иногда сопровождаются гемигипертрофией , аномалиями мочевых путей и опухолями головного мозга . Избыток кортикостероидов может быть вызван и аутоиммунным заболеванием , например первичной мелкоузелковой дисплазией коры надпочечников ( синдром Керни ). Этот синдром наследуется аутосомно-доминантно и включает гиперпигментацию , множественные веснушки , миксому предсердий , шванномы .
