Белки регуляторные: происхождение
Белки, принимающие участие в регуляции метаболизма, сами могут служить лигандами (например, пептидные гормоны ), т.е. взаимодействовать с другими белками, такими, как гормональные рецепторы , оказывая регуляторное действие. Другие регуляторные белки , такие, как рецепторы гормонов или регуляторная субъединица протеинкиназы (фермент, активируемый цАМФ), обладают активностями, контролирующими связывание регуляторных лигандов (т.е. гормонов и цАМФ соответственно). Для того чтобы активности белков этого класса могли специфически регулироваться лигандами, такие молекулы прежде всего должны обладать участками, специфически (и, как правило, с высоким сродством) связывающими лиганд, что придает молекулам способность отличать лиганды от других химических соединений. Кроме того, белок должен обладать такой структурой, чтобы в результате связывания лиганда, его конформация могла меняться, т.е. обеспечивать возможность оказания регуляторного действия. Например, у млекопитающих специфическое связывание цАМФ с регуляторной субъединицей отдельных протеинкиназ приводит к уменьшению сродства связи этой субъединицы с каталитической субъединицей фермента. Это обуславливает диссоциацию обеих белковых субъединиц фермента. Каталитическая субъединица, освободившись из-под ингибиторного действия регуляторной субъединицы, активируется и катализирует фосфорилирование белков . Фосфорилирование изменяет свойства определенных белков, что сказывается на процессах, находящихся под контролем цАМФ.
Взаимодействие стероидных гормонов со своими рецепторами вызывает в последних такие конформационные изменения, которые придают им способность связываться с клеточным ядром. Это взаимодействие изменяет и другие свойства рецепторов, важных для опосредования эффекта стрероидных гормонов на транскрипцию определенных видов мРНК.
Для того чтобы обладать столь специализированными и высокоспецифическими функциями, белки в результате эволюции генов, определяющих их аминокислотную последовательность, должны были приобрести ту структуру, которую они имеют в настоящее время. В некоторых случаях в процессе принимают участие и другие гены, кодирующие синтез продуктов, модифицирующих сами регуляторные белки (например, путем гликозилирования). Поскольку эволюция генов, по-видимому, происходила за счет таких механизмов, как мутация предсуществующих генов и рекомбинация отдельных участков различных генов, это наложило определенные ограничения на эволюцию белка. С эволюционной точки зрения, вероятно, было бы проще видоизменить присутствующие структуры, чем создавать совершенно новые гены. В связи с этим существование некоторой гомологии в аминокислотных последовательностях различных белков может и не быть неожиданностью, так как их гены могли возникнуть вследствие эволюции общих предшественников. Поскольку, как отмечалось выше, участки белков, приспособленных для связывания регуляторных лигандов, таких, как цАМФ и стероиды или их аналоги, уже должны были существовать ко времени появления этих лигандов, легко представить себе, как модификация генов таких белков может привести к синтезу других белков, сохраняющих высокую специфичность связывания регуляторного лиганда.
Хотя многие детали в картине эволюции белков отсутствуют, имеющиеся в настоящее время сведения о структуре белков и их генов дают некоторые основания для анализа вопроса о том, произошли ли гены некоторых полипептидных гормонов из общего гена-предшественника ( Baxter J.D. ea, 1979 ). Отдельные полипептидные гормоны можно сгруппировать по структурному сходству. Нет ничего удивительного в том, что гормоны, относящиеся к одной группе, могут обладать и сходством вызываемых ими физиологических эффектов, а также сходным механизмом действия. Так, гормон роста ( СТГ ), пролактин и хорионический соматомаммотропин ( плацентарный лактоген ) характеризуются высокой степенью гомологии аминокислотной последовательности. Гликопротеидные гормоны - тиротропный гормон ( ТТГ ), хорионический гонадотропин человека ( ХГЧ ), фолликулостимулирующий гормон ( ФСГ ) и лютеинизирующий гормон ( ЛГ ) - состоят из двух субъединиц каждый, одна из которых (альфа-цепь) идентична или почти идентична у всех гормонов данной группы ( Baxter J.D. ea, 1979 ). Аминокислотная последовательность бета-субъединиц в различных гормонах, хотя и не идентична, но имеет структурную гомологию. Вероятно, именно эти различия бета-цепей имеют решающее значение для придания специфичности взаимодействию каждого гормона с его тканью-мишенью. Инсулин обнаруживает некоторые структурные аналоги и обладает общей биологической активностью с другими факторами роста , такими, как соматомедин и неподавляемая инсулиноподобная активность ( НИПА ) ( Rechler M.M. ea, 1977 ).
Что касается группы гормонов, к которой принадлежит гормон роста , то нуклеотидная последовательность мРНК, кодирующая их синтез, частично выявлена ( Baxter J.D. ea, 1979 ). Для каждой аминокислоты необходимы три нуклеотида в ДНК (и, следовательно, в транскрибируемой с нее мРНК). Хотя данному триплету нуклеотидов (кодон) соответствует именно данная аминокислота, для одной и той же аминокислоты могут существовать несколько кодонов. Такая "вырожденность" генетического кода обусловливает возможность большей или меньшей гомологии нуклеотидных последовательностей двух данных генов, определяющих структуру двух гормонов, чем имеется в белках. Так, если два белка обладают случайной гомологией аминокислотной последовательности, то последовательности нуклеиновых кислот могли бы обнаруживать большие различия. Однако в отношении генов, кодирующих синтез гормонов группы соматотропина , это не так; гомология последовательности нуклеиновых кислот выше, чем гомология аминокислотной последовательности ( Baxter J.D. ea, 1979 ). Гормон роста человека и хорионический соматомаммотропин , которые имеют 87% гомологию аминокислотных последовательностей, в своих мРНК имеют 93% гомологию последовательностей нуклеиновых кислот. Гормоны роста человека и крысы обладают 70% гомологией аминокислотных последовательностей, а их мРНК обнаруживают 75% гомологию последовательности нуклеиновых кислот. В некоторых участках мРНК гормона роста крысы и хорионического соматомаммотропина человека (мРНК двух разных гормонов у двух биологических видов) гомология составляет 85%. Таким образом, лишь минимальные изменения оснований в ДНК обусловливают различия гормонов. Следовательно, эти данные подтверждают заключение о том, что гены таких гормонов образовались в ходе эволюции из общего предшественника. С позиций изложенных представлений о символах и вызываемых ими реакциях существенно, что каждый из трех гормонов данной группы обладает влиянием на рост. Гормон роста представляет собой фактор, определяющий линейный рост. Пролактин играет важную роль в процессах лактации и тем самым обеспечивает рост новорожденного. Хорионический соматомаммотропин, хотя его физиологическое значение точно не установлено, может оказывать существенное влияние на внутриутробный рост , направляя поступающие в организм матери пищевые вещества, влияющие на рост плода ( Grumbach M.M. ea, 1973 ).
