Гены, регулируемые глюкокортикоидами: Регуляторные зоны
Поскольку в многоклеточном организме каждый ген должен экспрессироваться с некоторой интенсивностью в надлежащее время в определенном органе или ткани, а также закономерным образом реагировать на внешние сигналы, его регуляторная область, как правило, сложно организована и имеет большой размер. Она, как и кодирующая часть гена, разделенная на экзоны, обычно фрагментирована и состоит из отдельных регуляторных зон (промотор и расположенные справа и слева от него энхансеры, сайленсеры, локус-контролирующие районы ( LCR )).
Специализация различных клеток организма часто приводит к тому, что они по-разному реагируют на одни и те же сигналы. Так, ГР присутствует практически во всех типах клеток. Однако наборы генов, контролируемых этими гормонами, в различных тканях существенно различаются. Кроме того, один и тот же ген может либо стимулироваться, либо подавлятся глюкокортикоидами в зависимости от вида ткани. Показано, например, что глюкокортикоиды индуцируют транскрипцию гена PEPCK в печени и репрессируют в жировой ткани [ Nechushtan H. et al., 1987 ].
Частично такая тканевая специфичность может обеспечиваться взаимодействием ГР с регуляторными белками, присутствующими преимущественно в данной ткани, сайты связывания которых находятся вблизи GRE . Примером таких регуляторных зон могут служить GRU гена ТАТ , расположенные на расстоянии -5.5 и - 2.5 т.п.н. относительно старта транскрипции ( рис. 5 ). Экспрессия этого гена происходит только в паренхимных клетках печени . При присоединении к гетерологичному промотору обе GRU обеспечивают регуляцию транскрипции репортерного гена глюкокортикоидами лишь в клетках высокодифференцированных гепатом FTO2B и H4II [ Grange T. et al., 1991 , Nitsch D. et al., 1993 ] или только в клетках печени трансгенных животных [ Sassi H. et al., 1995 ]. Помимо сайтов связывания ГР, эти зоны содержат множественные сайты связывания факторов HNF-3 и C/EBP , т.е. именно тех факторов, которыми обогащены паренхимные клетки печени.
