Лейкотриены В4: биологическая активность
Лейкотриен В4 (LT B4) в субнаномолярных концентрациях стимулирует передвижение нейтрофилов человека и кролика [ Ford-Hutchinson, A.W., Bray, M.A., ea., 1980 , Palmer, R.M., Stepney, R.J., ea., 1980 ].
Хемокинетическая и хемотактильная активности LT B4 зависят от стереоконфигурации гидроксильных групп в положениях С-5 и С-12 [ Goetzl, E.J., and Pickett, W.C. 1980 , Lewis, R.A., Goetzl, E.J., ea., 1981 , Dahinden, C.A., Clancy, R.M., ea., 1984 , Paimblad, J., Uden, A.M., ea., 1981 ].
In vivo биологическая активность LT B4 была продемонстрирована с помощью инъекции в перитонеальную область крыс, которая приводила к существенному накоплению макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов [ Smith, M.J., Ford-Hutchinson, A.W., ea., 1980 ]. Накопление нейтрофилов в месте введения было показано при прямом нанесении LT B4 на кожу или его введении во внутреннюю полость глаза кролика [ O'Flaherty, J.T., Hammett, M.J., ea., 1981 , Bhattacherjee, P., Hammond, B., ea., 1981 ].
Подобные эффекты LT B4 наблюдали с использованием кожной камеры на задних лапах кролика и предплечьях человека [ Bray, M.A., Ford-Hutchinson, A.W., ea., 1981 ].
С помощью прижизненной микроваскулярной микроскопии наблюдали быструю адгезию лейкоцитов после введения LT B4 с последующим диапедезом в экстраваскулярные ткани [ Bjork, J., and Arfors, K.E. 1982 , Bjork, J., Hedqvist, P., ea., 1982 ]. Адгезия и миграция лейкоцитов сопровождаются увеличенной проницаемостью микрососудов , которая в свою очередь полностью зависит от лейкоцитов.
Было показано, что LT B4 увеличивает активность 5-LO по аутокринному механизму после стимуляции полиморфно-ядерных лейкоцитов [ McDonald, P.P., McColl, S.R., ea., 1994 ].
Суммируя эффект LT B4 на активность 5-LO и увеличение проницаемости микрососудов, наблюдаемое после стимулированной LT B4 адгезии лейкоцитов, можно видеть, что они служат типичным примером межклеточного синтеза Cys-LTs , в котором активация лейкоцитов вызывает их адгезию к эндотелиальным клеткам и перенос LT A4. Это приводит к биосинтезу LT C4, оказывающему прямое действие на проницаемость сосудов. LT B4 способен увеличивать адгезию нейтрофилов к нейлоновому волокну, сефадексу G-25 [ Goetzl, E.J., Brindley, L.L., ea., 1983 ] и эндотелиальным клеткам [ Gimbrone, M.A., Jr., Brock, A.F., ea., 1984 ]. В последнем случае этот эффект, по-видимому, связан с действием лейкотриена на эндотелиальные клетки, а не на нейтрофилы [ Hoover, R.L., Kamovsky, M.J., ea., 1984 ].
LTB#4 и в меньшей степени другие липоксигеназные продукты могут вызывать агрегацию и дегрануляцию нейтрофилов [ O'Flaherty, J.T., Wykie, R.L., ea., 1981 , Bokoch, G.M., Reed, P.W. 1981 ] и, как было показано, секреция азурофильных гранул в полиморфно-ядерных лейкоцитах человека опосредуется в основном аутокринным действием LTB#4 [ Hatzelmann, A., Fruchtmann, R., ea., 1994 ].
Образование реактивных форм кислорода в результате обработки клеток LTB#4 наблюдали далеко не во всех исследованиях. Это позволяет предположить, что данные липоксигеназные метаболиты являются слабыми активаторами окислительного всплеска ( respiratory burst ).
Усиливающее действие LT B4 на окислительный метаболизм наблюдали в нейтрофилах человека, стимулированных пептидом хемотаксиса [ Gay, J.C., Beckman, J.K., ea., 1984 ].
Появилось сообщение, что LT B4 является лигандом рецептора активатора пролиферации пероксисом #-фактора транскрипции , играющего ключевую роль в липидном гомеостазе через регуляцию окислительной деградации жирных кислот и их производных , таких как сам LT B4 [ Devehand, P.R., Keller, H., ea., 1996 ]. Это наблюдение позволило сформулировать гипотезу, предполагающую, что активация собственного метаболизма LT B4 через окисление может действовать как отрицательная обратная связь, ограничивающая провоспалительный эффект этого лейкотриена [ Serhan, C.N. 1996 ]. Эта гипотеза дает новую основу в интерпретации положительных эффектов диетарных манипуляций при патологиях, связанных с синтезом липидных медиаторов воспаления (см. обзор [ Weber, P.C., ScHmayer, A. 1990 ]).
Биологическое действие LT B4 опосредуется через B-LT-рецептор ,
