Значение хроматина для раковых заболеваний
Несмотря на важнейшие достижения в понимании ключевых молекулярных повреждений путей клеточного контроля, способствующих возникновению раковых заболеваний, остается истиной то, что микроскопическое исследование цитологом-патологом структуры ядра по-прежнему является золотым стандартом в диагностике раковых заболеваний. Человеческий глаз может точно разглядеть изменения в архитектонике ядра, которая, в основном, отражает состояние конфигурации хроматина, и определенно диагносцировать раковый фенотип в одиночной клетке. В качестве признаков патологи в первую очередь используют величину ядра, его очертания, конденсированную ядерную мембрану, отчетливые ядрышки, плотный "гиперхроматиновый" хроматин и высокие значения ядерно-плазменного отношения. Эти структурные характеристики, которые видны под микроскопом ( рис. 24.3 ), по-видимому, коррелируют с глубокими изменениями функций хроматина и получающимися в результате этого изменениями состояний экспрессии генов и (или) стабильности хромосом. Установление связи между изменениями, наблюдаемыми на микроскопическом уровне, с молекулярными метками, обсуждаемыми повсюду в этой книге (" Эпигенетика "), остается одной из главных проблем в онкологических исследованиях. В этой главе мы рассматриваем эпигенетические метки, типичным примером которых являются изменения в метилировании цитозина ДНК, метилирование в динуклеотидах CpG и модификации гистонов , которые в раковых клетках распределены аномально. Их все чаще связывают с наследуемыми событиями, которые затрагивают стабильность и функционирование генома, и, таким образом, вносят весьма существенный вклад в злокачественный фенотип.
Известны несколько примеров роли хроматин модифицирующей активности при раковых заболеваниях у человека ( Wolffe, 2001 ). Например, и острая миелоидная лейкемия ( AML ), и острая промиелоцитная лейкемия ( PML ) вызываются хромосомными транслокациями, которые изменяют использование диацетилаз гистонов ( HDACs ). При PML ген PML объединяется с рецептором ретиноидной кислоты ( RAR ). Этот рецептор рекрутирует активность HDAC и метилирование ДНК и вызывает состояние транскрипционного сайленсинга , что было показано с помощью экспериментальных промоторных конструктов. Эти данные предполагают, что такое "нацеливание" изменения хроматина может потенциально приводить к сайленсингу гена-супрессора опухоли , который участвует в блокировке клеточной дифференциации ( Di Croce et al., 2002 ). При AML, ДНК- связывающий домен транскрипционного фактора AML-1 объединен с белком, который называется ЕТО и который взаимодействует с HDAC . Репрессия клеточной дифференцировки неправильно нацеленной HDAC способствует абберантной репрессии гена и, в конечном счете, лейкемии ( Amann et al., 2001 ). Это всего два примера прямого включения модификаций хроматина в онкогенный фенотип. Однако становится ясно, что модификации хроматина могут прямо и косвенно изменять паттерны метилирования цитозина - эпигенетического изменения ДНК, которое может либо инициировать, либо "запереть" сайленсинг ключевых генов, что ведет к наследуемым нарушениям важнейших клеточных путей.
