Активные формы кислорода как клеточные метаболиты
В тканях аэробных организмов в процессе метаболизма постоянно образуются продукты неполного восстановления кислорода, так называемые активные формы кислорода ( АФК ). В эту группу соединений входят радикалы кислорода, такие как супероксид-анион (О2.-), синглетный кислород (1О2), гидроксид-радикал (ОН-) и гидропероксидный радикал (Н2О*), некоторые нерадикальные производные кислорода, например, перекись водорода (H2O2) и гипохлорит-анион (OCl-), представляющий собой активную форму хлора и условно относимый к АФК, так как он обладает сходными свойствами окислителя ( Green and Hill, 1984 ; Ames et al., 1993 ; Aruoma, 1998 ; Halliwell and Gutteridge, 1999 ; Basaga H. S., 1990 ). Активные формы кислорода являются высокореакционными и быстро превращающимися друг в друга веществами. АФК в небольших количествах постоянно образуются в ряде ферментативных реакций в процессе метаболизма ( Ланкин и соавт., 2001 ). Далее см.
Активные формы кислорода, образующиеся в ходе различных реакций см. Активные формы кислорода и радикалы синтез в организме , выполняют не только вредные, но и множество полезных для клетки функций. Так, образование супероксид-аниона и гипохлорита клетками иммунной системы используется организмом при защите от инфекций и других чужеродных факторов. Для некоторых тканей, в частности, для мозга, характерен повышенный синтез простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Этот процесс требует участия супероксид-аниона, взаимодействующего с другим компонентом этой системы, арахидоновой кислотой - соединением, высвобождающимся из мембранных фосфолипидов в ходе индуцируемого АФК перекисного окисления липидов (ПОЛ) ( Болдырев, 2001 ).
АФК активно участвуют в процессах передачи клеточного сигнала. Так, например, свободные радикалы, которые образуются в цитозоле клетки в ответ на стимуляцию факторами роста , участвуют в регуляции пролиферативного процесса ( Finkel and Holbrook, 2000 ; Arrigo and Kretz-Remmy, 1998 ; Nemoto et al., 2000 ).
Также показана роль АФК в качестве вторичных мессенджеров в сигнальных каскадах, запускаемых такими факторами как TGF-b1 , PDGF , ATII , FGF-2 и эндотелин ( Thannickal et al., 2000 ; Griendling et al., 2003 ; Machida et al., 2003 ).
Свободные радикалы обладают активностью, модулирующей такие транскрипционные факторы, как NF-kB и активирующий белок-1 ( AP-1 ) ( Sabri et al., 2003 , Hirotani et al., 2002 ; Hsu et al., 2004 ; Turpaev, 2002 ; Wu et al., 2002 ). В случае NF-kB показано, что он становится транскрипционно активным после того, как происходит опосредованная АФК деградация IkB белка, ингибирующего NF-kB. Также известно, что АФК могут активировать такие ферменты, как митоген-активируемую киназу p38 , что, в свою очередь, приводит к активации транскрипционного фактора HIF-1 и экспрессии соответствующих генов ( Emerling et al, 2005 ).
Еще одной мишенью АФК может являться Na/K-АТФаза ( Boldyrev and Kurella, 1996 ; Petrushanko et al., 2003 ; Huang et al., 1992 ), белок, отвечающий за электрогенный транспорт ионов калия и натрия через клеточную мембрану. В нормальных условиях нейрональная Na/K-АТФаза потребляет от 15% до 40% энергии клетки, направляя ее на поддержание ионных градиентов. Избыточная активация глутаматных рецепторов и повышение уровня АФК приводит к обратимому ингибированию фермента ( Булыгина и соавт., 2002 ). Известно разнонаправленное влияние глутаматных рецепторов первой и третьей групп на активность Na/K-АТФазы. Так, mGluIII усиливают ингибирующее влияние NMDA-рецепторов на активность Na/K-АТФазы, а mGluI предотвращают ингибирование ее NMDA- рецепторами.
