Первичные депрессивные расстройства: этиология и патогенез
Этиология и патогенез монополярной депрессии мало изучены. Данные в пользу генетической обусловленности заболевания менее убедительны, чем при МДП . Тем не менее конкордантность по монополярной депрессии у однояйцовых близнецов составляет 46% против 20% у двуяйцовых; что же касается семейного окружения, то его влияние, видимо, очень невелико. Показано, что аффективные , двигательные и когнитивные расстройства при монополярной депрессии сходны с аналогичными синдромами при поражении базальных ядер . Поэтому была высказана гипотеза, что анатомический субстрат монополярной депрессии - поражение нейронных контуров , включающих базальные ядра и префронтальную область . Эта гипотеза была подтверждена путем исследования метаболизма глюкозы в структурах головного мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии. Оказалось, что метаболизм глюкозы в хвостатом ядре и лобных долях у больных депрессией снижен, но восстанавливается при выздоровлении. Методом однофотонной эмиссионной томографии обнаружены соответствующие изменения кровотока в этих структурах. При МРТ у некоторых больных находят точечные очаги в подкорковом белом веществе. Однако эти изменения более характерны для депрессии с поздним началом, поэтому их значение с точки зрения патогенеза депрессии в целом остается неясным.
По данным ряда исследований, при рецидивирующей депрессии увеличено отношение объема желудочков к объему мозга, однако неясно, является ли это характерным проявлением депрессии или сопутствующей атрофией мозга.
Исследования мозга больных, покончивших с собой, указывают на нарушения норадренергической передачи , включая повышенное связывание лигандов с альфа1-адренорецепторами , альфа2-адренорецепторами и бета-адренорецепторами в коре , а также снижение общего количества и плотности норадренергических нейронов в голубоватом месте . Предполагают, что определенную роль играет серотонинергическая система , поскольку при депрессии снижены сывороточная концентрация триптофана , уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (основного метаболита серотонина в ЦНС ) в СМЖ и связывающая способность тромбоцитарного переносчика серотонина . У больных, покончивших с собой, повышено количество серотониновых рецепторов в мозге; имеются также признаки нарушения серотонинергической передачи на пре- и постсинаптическом уровне.
Снижение сывороточной концентрации триптофана (предшественника серотонина ) у больных депрессией быстро приводит к прекращению действия антидепрессантов . В то же время у нелеченных больных снижение сывороточной концентрации триптофана значительно слабее влияет на настроение. Это говорит о том, что нарушение синтеза серотонина в нейронах, видимо, способствует развитию депрессии, но не служит ее непосредственной причиной.
Показано, что снижение серотонинергической активности в ЦНС гораздо сильнее коррелирует со свойствами личности ( импульсивностью и агрессивностью ), чем с настроением и депрессией как таковой.
При депрессии наблюдаются характерные эндокринные нарушения:
- отсутствие подавления секреции кортизола в короткой пробе с дексаметазоном;
- снижение секреции ТТГ в ответ на в/в введение протирелина (патологическая проба с тиролиберином).
Возможно, имеются и другие нарушения:
- нарушение ответа гипофиза на введение кортиколиберина ;
- снижение спонтанной и индуцированной соматолиберином секреции СТГ ;
- снижение секреции гонадотропных гормонов в ответ на введение гонадолиберина .
Изменения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы позволяют предположить, что депрессия представляет собой нарушение реакций на стресс , обусловленное либо генетически, либо сильным стрессом в раннем возрасте, во время критических периодов развития нейроэндокринной системы. У крыс, подвергшихся в периоде новорожденности сильному стрессу (разлучение с матерью), в дальнейшем оказалась повышенной секреция кортиколиберина гипоталамусом , а также секреция АКТГ и кортикостерона в ответ на электрическое раздражение задних лап.
У больных депрессией лечение антидепрессантами нормализует функцию гипофизарно-надпочечниковой системы , а амитриптилин и ряд других антидепрессантов снижают экспрессию гена кортиколиберина и повышают экспрессию гена рецептора глюкокортикоидов , причем эти изменения совпадают по времени с наступлением клинического эффекта.
Суточные колебания симптоматики и нарушения суточного ритма секреции целого ряда медиаторов и гормонов позволяют предположить, что определенную роль в патогенезе депрессии играет нарушение регуляции биоритмов . Неизменный признак депрессивного приступа - уменьшение латентного периода быстрого сна (ускоренное наступление быстрого сна) и повышение удельного веса быстрого сна , а также, у некоторых больных, укорочение 4-й стадии сна .
Хотя подавление обратного захвата медиаторов наступает уже через несколько часов после приема антидепрессантов , их терапевтическое действие развивается только спустя несколько недель. Возможно, это действие обусловлено изменениями систем вторых посредников (например, G-белков ).
