Рассеянный склероз: иммунологические факторы
Полагают, что рассеянный склероз - это аутоиммунное заболевание , по крайней мере частично обусловленное Т-лимфоцитами . У животных можно вызвать сходное с рассеянным склерозом заболевание - экспериментальный аллергический энцефаломиелит - при иммунизации антигенами ЦНС. В зависимости от вида животного и способа иммунизации заболевание удается вызвать при иммунизации основным и протеолипидным белками миелина (главные компоненты миелина), миелинолигодендроцитарным гликопротеидом, другими белками мие лина или нейронов. Патогенез экспериментального аллергического энцефаломиелита следующий:
- после переработки антигенпредставляющими клетками в регионарных лимфоузлах антигены представляются Т-лимфоцитам;
- небольшое количество сенсибилизированных Т-лимфоцитов памяти попадает в ЦНС , где реактивируется под действием антигенов, представляемых макрофагами или клетками микроглии;
- выбрасываются провоспалительные цитокины ( ИЛ-1 , ФНО , белки RANTES ) и интерферон гамма , которые способствуют появлению молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера и вызывают миграцию новых клеток в очаг воспаления;
- повреждение олигодендроцитов и миелина может быть обусловлено аутоантителами, цитотоксическими Т-лимфоцитами или NK-лимфоцитами и цитокинами. При этом Т-лимфоциты взаимодействуют преимущественно с основным и протеолипидным белками миелина, а аутоантитела - с миелин-олигодендроцитарным гликопротеидом (благодаря его расположению на внешней поверхности миелиновой оболочки).
При рассеянном склерозе из крови можно выделить Т-лимфоциты с мутацией в гене гипоксантинфосфорибозилтрансферазы , которые связываются с основным белком миелина. Эта мутация, вероятно, обусловлена длительной стимуляцией данных клеток in vivo и считается специфической для рассеянного склероза. Т-лимфоциты, реагирующие с основным и протеолипидным белками миелина, в СМЖ больных рассеянным склерозом обнаруживаются чаще, чем в крови. Это указывает на избирательное накопление аутореактивных Т-лимфоцитов в ЦНС. Прямые доказательства присутствия в бляшках демиелинизации Т-лимфоцитов, реагирующих с основным белком миелина, были получены с помощью анализа последовательности вариабельных участков антигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов .
Большой интерес вызывает разнообразие реакций Т-лимфоцитов на основный белок миелина. При экспериментальном аллергическом энцефаломиелите у грызунов активированные Т-лимфоциты распознают определенные участки молекулы этого белка (иммунодоминантные участки). При этом гетерогенность антигенраспознающих рецепторов активированных Т-лимфоцитов невелика. Эта особенность используется для разработок новых методов лечения. Так, пытаются применять синтетические пептиды, сходные с иммунодоминантными участками оснбвного белка миелина, но не активирующие Т-лимфоциты, или иммунизацию синтетическими пептидами, идентичными определенным участкам антигенсвязывающих рецепторов патогенных Т-лимфоцитов. Эти методы успешно применяются при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите, однако их эффективность при рассеянном склерозе не ясна. Антигенраспознающие рецепторы Т-лимфоцитов, реагирующих с основным белком миелина, при этом заболевании более гетерогенны, хотя у некоторых больных удалось выявить иммунодоминантные участки - например участок с 89-й по 101-ю аминокислоту, преимущественно обнаруживаемый у больных с аллелем DR2 HLA класса II.
Для рассеянного склероза характерно увеличение концентрации иммуноглобулинов в ЦНС. В СМЖ обнаруживаются мембраноатакующие комплексы , указывающие на участие комплемента в патогенезе этой болезни. В большинстве случаев выявляются также олигоклональные антитела, которые синтезируются в ЦНС и высокоспецифичны для каждого больного. Их можно обнаружить не только при рассеянном склерозе, но и при многих хронических воспалительных заболеваниях, в том числе инфекционных. Попытки определить антигены, против которых направлены эти антитела, в большинстве случаев остаются безуспешными. Видимо, многие из перечисленных реакций протекают с участием цитокинов . В головном мозге, СМЖ и крови больных обнаруживается множество провоспалительных ( ИЛ-1 , ИЛ-2 , ИЛ-6 , белки RANTES , макрофагальный воспалительный белок 1альфа , ФНОальфа , ФНОбета , интерферон гамма ) и противовоспалительных ( ИЛ-10 , ИЛ-4 , трансформирующий фактор роста бета ) цитокинов. ФНОальфа и интерферон гамма могут непосредственно повреждать олигодендроциты или миелин .
Обострение рассеянного склероза может возникнуть после ОРЗ . Это может быть обусловлено молекулярной мимикрией между вирусами и антигенами миелина или тем, что некоторые вирусы действуют на Т-лимфоциты как суперантигены.
