Свободнорадикальные теории старения: общие сведения
Одной из наиболее плодотворно развивающихся в последние годы фундаментальных теорий является свободнорадикальная теория старения, практически одновременно выдвинутая Харманом (1956 г.) [ Hannan ea 1994 ] и Эмануэлем (1958 г.) [ Emanuel ea 1985 ]. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммунодепрессия и дисфункция мозга, катаракта, рак и некоторые другие). Согласно этой теории продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида (О2-), Н2О2, гидроксильного радикала (НО.) и, возможно, синглетного кислорода (1О2) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды) [ Cutler ea 1991 , Shigenaga ea 1994 ]. Полагают, что активные формы кислорода вызывают повреждения мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков, а также участвуют в эпигенетической регуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, приводя к метилированию ДНК , влияют на внутриклеточный уровень кальция и т.д. [ Обухова ea 1983 , Пескин ea 1997 , Cerda ea 1997 , Hannan ea 1994 , Lee ea 1997 , Papa ea 1997 , SohalR.S., ea 1996 , Yan ea 1997 ]. Подсчитано, что за 70 лет жизни человека организм производит около одной тонны радикалов кислорода, хотя только 2-5% вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы. В клетке крысы может возникать до 104# вызванных активными формами кислорода повреждений ДНК в день и при постоянных условиях до 10% молекул белка могут иметь карбонильные модификации [ Shigenaga ea 1994 ]. Подавляющее большинство из них нейтрализуется еще до того, как успеют повредить те или иные компоненты клетки. Так, из каждого миллиона образующихся супероксидных радикалов от ферментной защиты ускользает не более четырех. К основным эндогенным факторам антиоксидантной защиты организма относятся некоторые ферменты и витамины ( табл. 2 ).
Показано, что видовая продолжительность жизни прямо коррелирует с активностью СОД , содержанием b-каротина , a-токоферола и мочевой кислоты в сыворотке крови [ Cutler ea 1991 ]. Более того, у долгоживущих линий D. melanogaster экспрессия СОД , каталазы , глутатионредуктаты и ксантин-пегидрогеназы была достоверно большей, чем у короткоживущих линий мух [ Arking ea 1996 ].
Выживаемость культур лимфоцитов и фибробластов кожи, полученных от животных 7 видов и человека, после воздействия различных факторов, вызывающих и не вызывающих окислительное повреждение ДНК ( паракват , перекись водорода , mpem-бутил-гидропероксид , арсенит натрия и гидроксид натрия ) положительно коррелирует с максимальной продолжительностью жизни вида [ Kapahi ea 1999 ].
Авторы полагают, что генетические механизмы, регулирующие клеточный ответ на стресс , индуцируемый различными факторами, функционально существенны для старения и определяют долголетие.
Витамин Е , мелатонин , хелатные агенты и некоторые синтетические антиоксиданты увеличивали продолжительность жизни не только дрозфил, но и лабораторных мышей и крыс [ Газиев ea 1994 , Обухова ea 1983 , Ames ea 1993 , Hannan ea 1994 , Reiter ea 1995 ]. Однако факт обнаружения продуктов взаимодействия активных форм кислорода с макромолекулами в органах и тканях организма свидетельствует о том, что системы антиоксидантной защиты недостаточно эффективны и что клетки постоянно подвергаются окислительному стрессу. Противодействие ему может играть существенную роль в механизме геропротекторного действия эндогенных и экзогенных антиоксидантов.
