Лекарственные средства: подбор дозы, введение
Медикаментозное лечение требует точного индивидуального подбора дозы: недостаточная доза приводит к неэффективности лечения, чрезмерная - к побочным эффектам. В случае если реакция на препарат легко определяется клинически (например, по изменению АД или времени свертывания), то дозу можно подбирать эмпирически. Однако если назначаются средства с высоким риском побочных эффектов, то их дозы можно менять лишь в узких пределах (обычно не более чем на 50%) и не чаще, чем через время, равное 2-3 Т(1/2) .
Важным подспорьем в медикаментозном лечении служит понятие терапевтического диапазона - разницы между терапевтической и токсической сывороточными концентрациями. Та сывороточная концентрация, которая создается при введении лекарственного средства, должна лежать в пределах этого диапазона. Если терапевтический диапазон достаточно широк (то есть нет дозозависимой токсичности), то для достижения максимальной эффективности можно давать дозу существенно выше минимальной терапевтической. Так иногда поступают, например, с пенициллинами и многими бета-адреноблокаторами . Дозу в таких случаях можно увеличивать и для того, чтобы продлить действие препарата, особенно если он быстро элиминируется. Так, после приема ингибитора АПФ каптоприла в дозе 75 мг АД будет сниженным в течение 12 ч, хотя Т(1/2) каптоприла составляет лишь 2 ч.
Однако у многих лекарственных средств терапевтический диапазон узок, и иногда токсическая концентрация превышает терапевтическую лишь в 2 раза ( табл. 68.5 ). В таких случаях чрезвычайно важно учитывать фармакокинетические особенности препарата.
Важнейший фармакокинетический показатель, позволяющий подобрать длительное лечение, - это клиренс (Cl) , так как именно от него зависит Ссредн (средняя сывороточная концентрация лекарственного средства). Если препарат принимается внутрь, а клиренс постоянен и не зависит от дозы (то есть элиминация подчиняется кинетике первого порядка), то
Cсредн = Биодоступность х Доза / Cl х Интервал.
Из уравнения видно, что изменить Ссредн (а соответственно, и фармакологический эффект) можно, меняя либо дозу, либо интервал между введениями. Чаще всего меняют дозу: так, вместо 250 мг каждые 8 ч дают 200 мг каждые 8 ч. При этом Ссредн соответственно снизится, однако колебания между максимальной (Смакс.) и минимальной (Смин.) сывороточными концентрациями сгладятся незначительно. Поэтому так можно поступать только тогда, когда Смакс. не превышает токсический уровень, а Смин. не становится слишком надолго ниже терапевтической. Можно также изменять не дозу, а интервал между введениями. При этом колебания от Смакс до Смин уменьшатся в тем большей степени, чем меньше будет интервал между введениями ( рис. 68.4 ).
