Нейтрофилы: физиология
Нейтрофилы, будучи в неактивированном состоянии, выходят из костного мозга в кровь под влиянием ИЛ-1 , ФНО альфа , колониестимулирующих факторов , возможно, других цитокинов , а также фрагмента компонента комплемента С3е .
В норме примерно 90% нейтрофилов сосредоточено в костном мозге, 2-3% находятся в сосудистом русле, остальные - в тканях ( рис. 62.3 ). В норме в сосудистом русле нейтрофилы примерно поровну распределены между двумя фракциями: циркулирующей и пристеночной. Циркулирующая фракция образована нейтрофилами, свободно циркулирующими в крови и не связанными с эндотелием. Пристеночная фракция - это нейтрофилы, прикрепленные к эндотелию ( рис. 62.4 ).
В легких , где имеется чрезвычайно густая капиллярная сеть (до 1000 капилляров на альвеолу), краевое стояние нейтрофилов возникает оттого, что ширина капилляра примерно соответствует диаметру зрелого нейтрофила. Таким образом, прохождение нейтрофилов по капиллярам легких зависит от текучести мембраны нейтрофилов и их способности к деформации.
Ригидные нейтрофилы, не способные деформироваться, застревают в капиллярах легких и прилипают к эндотелию.
В посткапиллярных венулах большого круга кровообращения адгезию нейтрофилов к эндотелию обеспечивают специфические поверхностные молекулы.
Селектины - гликопротеиды, экспрессируемые нейтрофилами и эндотелиальными клетками , - обеспечивают слабую адгезию, в результате которой нейтрофилы начинают как бы катиться по поверхности эндотелия.
L-селектин ( CD62L ) нейтрофилов связывается с гликозилированными белками на поверхности эндотелиальных клеток, в частности с молекулами GlyCAM-1 и CD34 .
Другие гликопротеиды нейтрофилов, в особенности sCD15 (сиалированный антиген Leх ), служат лигандами для селектинов, экспрессируемых эндотелиальными клетками ( Е-селектина и Р-селектина ) и другими лейкоцитами.
Дальнейшую адгезию стимулируют хемоаттрактанты , образующиеся при повреждении тканей (например, фрагмент компонента комплемента С5а , лейкотриен В4 , ИЛ-8 ), или продукты жизнедеятельности бактерий (например, трипептид формилметионил-лейцил-фенил-аланин ).
В результате нейтрофилы прочно фиксируются к эндотелию с помощью своих интегринов .
На поверхности нейтрофилов увеличивается количество рецепторов для хемоаттрактантов и опсонинов . Далее происходит ориентация нейтрофилов в направлении источника хемотаксических веществ, повышается их двигательная активность ( хемокинез ), и нейтрофилы перемещаются в ткани по градиенту концентрации хемоаттрактантов ( хемотаксис ).
Биохимия и клеточная биология этих процессов изучена довольно хорошо.
Процесс перехода нейтрофилов в ткани называется диапедезом . При этом нейтрофилы протискиваются в щели между эндотелиальными клетками посткапиллярных венул благодаря расхождению межклеточных контактов. Диапедез обеспечивают молекулы адгезии РЕСАМ-1 , экспрессируемые как мигрирующими нейтрофилами, так и эндотелиальными клетками.
Повышение проницаемости сосудов, их расширение (и в результате - гиперемия ) обусловлены анафилатоксинами (фрагментами компонента комплемента СЗа и С5а ), а также эндогенными вазодилататорами - гистамином , брадикинином , серотонином , простагландином Е и простагландином I .
У здорового взрослого основная часть нейтрофилов покидает организм путем миграции через слизистую ЖКТ.
В норме нейтрофилы относительно недолго находятся в крови: период полуциркуляции нейтрофилов составляет от 6 до 7 ч. Из крови отжившие нейтрофилы удаляются макрофагами в легких и селезенке . Оказавшись в тканях, нейтрофилы выделяют ферменты - коллагеназу и эластазу , которые участвуют в формировании абсцессов .
Нейтрофилы поглощают патогенные частицы, покрытые IgG и фрагментом компонента комплемента СЗb (то есть опсонизированные ). Этот процесс называется фагоцитозом . Он усиливается под влиянием фибронектина и тетрапептида тафтсина .
Фагоцитоз резко увеличивает потребление нейтрофилом кислорода и активирует пентозофосфатный путь окисления глюкозы .
В мембране нейтрофила происходит сборка НАДФН-оксидазы - фермента, состоящего из мембранных и цитоплазматических компонентов. НАДФН-оксидаза катализирует восстановление молекулярного кислорода до супероксидного радикала, который затем превращается в перекись водорода и другие токсичные формы кислорода (например, гидропероксидный и гидроксидный радикалы ). Перекись водорода , хлор и миелопероксидаза нейтрофила образуют систему, вырабатывающую чрезвычайно токсичные вещества: гипохлорит и молекулярный хлор . Эти вещества окисляют и галогенируют различные компоненты бактерий и опухолевых клеток , а в очень больших количествах могут повреждать ткани.
Бактерицидное действие оказывают также катионные белки и дефенсины .
Другие ферменты - лизоцим и кислые протеазы - помогают переварить поглощенную частицу.
После 1-4 сут пребывания в тканях нейтрофилы погибают. В некоторых ситуациях, например, при аллергической реакции замедленного типа , в первые 6-12 ч в очаге воспаления накапливаются моноциты . Нейтрофилы, моноциты, частично разрушенные микроорганизмы и погибшие клетки окружающих тканей образуют воспалительный экссудат - гной . В процессе диапедеза нейтрофилы утрачивают L-селектин , который остается в крови. Миелопероксидаза придает гною характерный зеленый цвет и, возможно, участвует в подавлении воспаления за счет инактивации хемоаттрактантов и угнетения двигательной активности фагоцитов .
Нейтрофилы реагируют на некоторые цитокины ( интерферон гамма , ГМ-КСФ и ИЛ-8 ) и сами вырабатывают цитокины, регулирующие воспалительную реакцию: ФНОальфа , ИЛ-8 и макрофагальный воспалительный белок 1альфа.
Важный класс провоспалительных цитокинов, необходимых для активации нейтрофилов и моноцитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления, составляют хемокины (хемотаксические цитокины). Источником этих небольших белков служат эндотелиальные и эпителиальные клетки , фибробласты , нейтрофилы и моноциты .
Хемокины действуют через рецепторы, состоящие из семи трансмембранных доменов и сопряженные с G-белками . Рецепторы хемокинов относятся к тому же типу поверхностных рецепторов, что и рецепторы классических хемоаттрактантов - трипептида формилметионил-лейцил-фенил-аланина и фрагмента компонента комплемента С5а . Выделяют два основных класса хемокинов: альфа-хемокины (например, ИЛ-8 ) и бета-хемокины (например, макрофагальный воспалительный белок 1альфа ).
Альфа-хемокины опосредуют преимущественно хемотаксис нейтрофилов, бета-хемокины - хемотаксис моноцитов и лимфоцитов. При активации нейтрофилы резко меняют свою форму в результате образования асимметричных выростов, называемых псевдоподиями и необходимых для миграции. Для входа в воспаленную ткань, нейтрофилы покидают кровоток преимущественно в посткапиллярных венулах. Пересечение нейтрофилом эндотелия кровеносного сосуда происходит в несколько этапов ( рис. 1 ). Нейтрофил касается стенки эндотелия и катится по ней некоторое время, затем плотно присоединяется к эндотелию и, наконец, проникает сквозь него (это явление называется диапедез ) [ Springer. ea 1995 ]. При диапедезе нейтрофил протискивается между эндотелиальными клетками сквозь щель в несколько раз уже его собственного диаметра, демонстрируя замечательную гибкость своих мембран и цитоскелета ( рис. 1 ).
Контактная система активации протиназ (КСА): активация комплемента
