NO (окись азота) в организме: участие в патологических процессах
Полагают, что дефицит или избыток окиси азота (NO) могут играть важную роль в патогенезе многих расстройств.
От NO в значительной степени зависит базальный сосудистый тонус, и поэтому при дефиците NO развивается артериальная гипертония . Это показано в опытах на мышах с инактивацией гена эндотелиальной NO-синтазы ( ген NOS3 ) путем гомологичной рекомбинации. Однако у человека не выявлено связи между локусом NOS3 и гипертонической болезнью.
У потомков скрещивания крыс гипертензивной линии Dahl и различных нормотензивных линий распределение локуса индуцируемой NO-синтазы ( ген NOS2A ) коррелирует с АД . Добавление крысам линии Dah1 в пищу L-аргинина (субстрата NO-синтазы) препятствует повышению АД в ответ на потребление NaCl.
При ХПН повышается концентрация в плазме диметиларгинина - производного L-аргинина. Это приводит к конкурентному ингибированию NO-синтазы и, возможно, играет определенную роль в развитии характерной для ХПН артериальной гипертонии .
Факторы риска атеросклероза ( артериальная гипертония , гиперлипопротеидемия , сахарный диабет , курение и др.) нарушают функцию эндотелия и приводят к относительной недостаточности NO. Эта недостаточность - будь то вследствие количественного дефицита NO или ее взаимодействия со свободными радикалами кислорода - сопровождается повышением сосудистого тонуса, снижением противосвертывающей активности крови, усилением клеточной пролиферации, повышением проницаемости эндотелия и окисления ЛПНП . Все это может способствовать атеросклерозу и его осложнениям.
Активность индуцируемой NO-синтазы возрастает при ряде патологических состояний.
Наиболее ярким примером служит сепсис : эндотоксин и цитокины вызывают индукцию NO-синтазы и повышение секреции NO, а это приводит к характерным для сепсиса артериальной гипотонии и кровоточивости (из-за глубокого угнетения адгезии и агрегации тромбоцитов ).
Возможно, что снижение сократимости миокарда при септическом шоке частично обусловлено действием NO.
He исключена ее роль и в реперфузионном снижении сократимости (после баллонной коронарной ангиопластики или тромболизиса ): после восстановления кровоснабжения из ишемизированных участков поступает кровь, богатая цитокинами , и это может приводить к индукции NO-синтазы .
Полагают, что некоторые заболевания с нарушением моторики ЖКТ ( болезнь Гиршспрунга , ахалазия кардии , хроническая псевдообструкция кишечника ) обусловлены снижением числа внутрикишечных нейронов, вырабатывающих NO.
Возможно, NO играет важную защитную роль в желудке, увеличивая кровоток в его слизистой и влияя на функции эпителия.
Повышенное образование NO вследствие индукции NO-синтазы в гепатоцитах , фибробластах и эндотелиальных клетках может вызывать изменение гемодинамики при портальном циррозе печени : снижение ОПСС и увеличение сердечного выброса.
NO, вырабатываемая в гепатоцитах с участием индуцируемой NO-синтазы , вероятно, защищает эти клетки от действия ряда гепатотоксичных веществ, включая этанол и парацетамол . Эндогенная NO подавляет синтез белка в гепатоцитах, а также ингибирует ряд ферментов энергетического обмена, в том числе митохондриальную аконитазу , НАДН-дегидрогеназу и сукцинатдегидрогеназу (комплексы I и II дыхательной цепи).
NO ингибирует также глицеральдегидфосфатдегидрогеназу , замедляя тем самым распад глюкозы .
При поражении гепатотоксичными окислителями (например, активными формами кислорода) NO может действовать как антиоксидант , сохраняя клеточные запасы восстанавливающих эквивалентов (восстановленного глутатиона ).
Таким образом, защитное действие NO может быть обусловлено замедлением обменных процессов и сохранением запасов энергии в гепатоцитах.
В ЦНС NO, напротив, может оказывать токсическое действие. Повреждение нервной ткани сопровождается выделением больших количеств L-глутамата . Нейротоксическое действие этого медиатора обусловлено стимуляцией глутаматных NMDA-рецепторов , сопровождающейся активацией нейрональной NO-синтазы . Нейроны, содержащие этот фермент, нечувствительны к токсическому действию глутамата, но выделяющаяся ими NO вызывает повреждение соседних нейронов.
Интересно, что при изменении окислительно-восстановительного состояния NO ее действие на нейроны может меняться на противоположное. Так, ионы нитрозония NO+ реагируют с глутаматными NMDA-рецепторами, снижая вход ионов кальция в нейрон и оказывая тем самым защитный эффект, а образование пероксинитрита OONO-, напротив, увеличивает вход ионов кальция, что сопровождается повреждающим действием.
Снижение образования NO при нарушениях функции эндотелиальных клеток или после баллонной ангиопластики может приводить к усиленной пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток.
Повышенный уровень NO - одна из вероятных причин повреждения клеток при реакции " трансплантат против хозяина " или при отторжении трансплантата .
Соотношение между защитным и цитотоксическим эффектами NO зависит от местной концентрации этого вещества, наличия других свободных радикалов, способных реагировать с NO с образованием высокотоксичных окислителей (например, при реакции с супероксидным радикалом О2- образуется OONO-), и чувствительности клеток к свободнорадикальному окислению.
