Острый миелоидный лейкоз: индукционная химиотерапия
При всех острых миелоидных лейкозах (за исключением промиелоцитарного ) лечение начинают с полихимиотерапии цитарабином и антрациклинами .
Цитарабин относится к антиметаболитам, действующим во время периода S клеточного цикла. Активной формой препарата является его метаболит - трифосфат, который препятствует синтезу ДНК.
Противоопухолевый эффект антрациклинов обусловлен их внедрением в молекулу ДНК. Считается, что эти препараты ингибируют ДНК-топоизомеразу II, что приводит к разрывам цепей ДНК.
Цитарабин обычно вводят путем непрерывной в/в инфузии в дозе 100-200 мг/м2/сут в течение 7 сут.
Из антрациклинов чаще всего используют даунорубицин . Его назначают в дозе 45 мг/м2/сут в/в струйно в первые три дня введения цитарабина (схема 7+3).
По данным контролируемых испытаний, замена даунорубицина новым антрациклином - идарубицином может повысить эффективность лечения.
Идарубицин вводят в/в струйно в дозе 12-13 мг/м2/сут в первые три дня введения цитарабина.
Костный мозг исследуют по завершении периода миелотоксического агранулоцитоза, но не позже чем через 21 сут после окончания первого курса индукционной химиотерапии. Полная ремиссия достигается обычно в течение 4 нед после начала лечения.
Если спустя 14 сут и более становится ясно, что полная ремиссия не достигнута, обычно проводят второй индукционный курс химиотерапии по схеме 5+2 (дозы цитостатиков такие же, как в схеме 7+3, но цитарабин вводят в течение 5 сут, а антрациклин - в первые 2 дня курса).
Однако в этой ситуации чаще отдается предпочтение схеме с высокими дозами цитарабина (3 г/м2 в/в в течение 1 ч каждые 12 ч, всего 12 раз; для больных старше 50 лет дозу снижают до 1,5 г/м2) и антрациклином (например, идарубицином в дозе 12 мг/м2/сут в течение 3 сут).
Альтернативой такому лечению может служить ранняя трансплантация костного мозга.
Химиотерапия по схеме 7+3 у взрослых больных с впервые выявленными острыми миелоидными лейкозами позволяет получить 65-75% полных ремиссий. Две трети больных достигают полной ремиссии после первого индукционного курса, остальные - после двух индукционных курсов. Примерно половина неудач обусловлена устойчивостью опухолевых клеток к цитостатикам , другая половина - смертельными осложнениями химиотерапии, в частности аплазией костного мозга.
Несколько неконтролируемых испытаний схемы с высокими дозами цитарабина в качестве первого индукционного курса химиотерапии продемонстрировали очень высокую частоту полных ремиссий. Полагают, что в высоких концентрациях препарат насыщает ферменты, которые участвуют в его инактивации. Это приводит к увеличению внутриклеточной концентрации активного метаболита - 1-бета-D-арабинофуранилцитозинтрифосфата, что позволяет преодолеть устойчивость к стандартным дозам цитарабина. В двух контролируемых исследованиях - Онкологической исследовательской группы Юго-Запада США и Австралийской исследовательской группы по лейкозам - частота полных ремиссий при схеме с высокими дозами цитарабина была такой же, как и при стандартной схеме 7+3. Однако, по данным Австралийской исследовательской группы по лейкозам, схема с высокими дозами цитарабина существенно удлиняет безрецидивный период. Она особенно эффективна у больных с инверсией inv(16) , транслокацией t(8;21) и с мутациями генов RAS . В ряде исследований (но не во всех) схема с высокими дозами цитарабина оказалась эффективнее стандартной схемы 7+3 при вторичных острых миелоидных лейкозах.
Схема с высокими дозами цитарабина оказывает более сильное токсическое действие на костный мозг по сравнению со стандартной схемой 7+3. Его можно уменьшить с помощью препаратов Г-КСФ . Так, по данным Онкологического института Розуэлла Парка, при введении препаратов Г-КСФ спустя 12 ч после последней дозы цитостатика токсическое действие на костный мозг схемы с высокими дозами цитарабина не только не сильнее, но часто даже слабее, чем у стандартной схемы 7+3.
Высокие дозы цитарабина могут вызвать мозжечковые расстройства , поэтому для больных старше 50 лет дозу препарата снижают до 1,5-2,0 г/м2.
Всем больным показано регулярное неврологическое обследование, а именно тщательное исследование функции мозжечка перед введением каждой дозы препарата. При появлении признаков поражения мозжечка лечение цитарабином прекращают.
Для индукционной химиотерапии острых миелоидных лейкозов применяют также схему 7+3 с этопозидом . Этопозид является ингибитором ДНК-топоизомеразы II - фермента, создающего временные разрывы в обеих цепях ДНК и тем самым предотвращающего ее суперспирализацию. Этопозид стабилизирует комплекс ДНК с ДНК-топоизомеразой II, мешая ферменту зашить разрывы в цепях ДНК. По данным контролируемого исследования Австралийской исследовательской группы по лейкозам, схема 7+3 с этопозидом увеличивает продолжительность безрецидивного периода, но на выживаемость не влияет.
