Атерогенез: миграция лейкоцитов и образование ксантомных клеток
Миграция лейкоцитов, в основном моноцитов и лимфоцитов , - вторая стадия развития липидного пятна ( рис. 242.1 , В-Г). Их миграцию в интиму сосудов обеспечивают расположенные на эндотелии рецепторы - молекулы адгезии . Особого внимания заслуживают молекулы адгезии VCAM-1 и ICAM-1 (из суперсемейства иммуноглобулинов ) и Р-селектины . Лизолецитин , входящий в состав окисленных ЛПНП , усиливает синтез VCAM-1 .
Кроме того, синтез молекул адгезии могут увеличивать цитокины . Так, ИЛ-1 и ФНОальфа вызывают или усиливают синтез эндотелиальными клетками VCAM-1 и ICAM-1 . В свою очередь, выброс цитокинов клетками сосудистой стенки стимулируется модифицированными липопротеидами . Все это показывает, как накопление и модификация липопротеидов в интиме связаны с миграцией лейкоцитов и дальнейшим атерогенезом .
В большинстве участков неизмененной артерии кровь течет ламинарно, и возникающие при этом силы сдвига снижают экспрессию на поверхности эндотелиальных клеток молекул адгезии , таких, как VCAM-1 . Но в местах ветвления ламинарный ток часто нарушен, именно там обычно возникают атеросклеротические бляшки .
Силы сдвига при ламинарном кровотоке способствуют также образованию в эндотелии окиси азота NO . Кроме сосудорасширяющего действия, в низкой концентрации, поддерживаемой эндотелием , NO обладает противовоспалительной активностью, снижая, например, синтез VCAM-1 . Таким образом, в норме эндотелий постоянно выделяет небольшое количество NO , поддерживая низкий сосудистый тонус и препятствуя адгезии лейкоцитов . Нарушение местной гемодинамики может влиять на антиатерогенные свойства эндотелия, что объясняет характер распределения атеросклеротических поражений.
После адгезии лейкоциты проходят через эндотелий и попадают в интиму ( рис. 242.1 , Г). Липопротеиды могут непосредственно усиливать миграцию: в эксперименте показано, что окисленные ЛПНП способствуют хемотаксису лейкоцитов . Кроме того, окисленные липопротеиды стимулируют выработку в стенке сосуда хемокинов, например белка хемотаксиса моноцитов 1 .
В интиме моноциты становятся макрофагами , из которых за счет опосредованного рецепторами эндоцитоза липопротеидов возникают заполненные липидами ксантомные (пенистые) клетки ( рис. 242.1 , Д-Е). Раньше предполагали, что в эндоцитозе участвуют хорошо известные рецепторы ЛПНП , но при дефекте этих рецепторов как у экспериментальных животных, так и у больных (например, при семейной гиперхолестеринемии ) все равно имеются многочисленные ксантомы и атеросклеротические бляшки , заполненные ксантомными клетками . Кроме того, экзогенный холестерин тормозит синтез этих рецепторов, и при гиперхолестеринемии их мало. Теперь предполагается роль скэвенджер-рецепторов макрофагов (связывающих в основном модифицированные липопротеиды ) и других рецепторов для окисленных ЛПНП и мелких атерогенных ЛПОНП ( бета-ЛПОНП ). Концентрация последних повышена при некоторых дислипопротеидемиях .
Некоторые ксантомные клетки , поглотившие липопротеиды из межклеточного вещества, покидают стенку артерии, препятствуя тем самым накоплению в ней липидов. Если же поступление липопротеидов в интиму преобладает над их выведением с макрофагами (или другими путями), липиды накапливаются и в итоге образуется атеросклеротическая бляшка .
Таким образом, макрофаги играют важнейшую роль в метаболизме липопротеидов в сосудистой стенке и накоплении липидов при атерогенезе .
В растущей атеросклеротической бляшке некоторые ксантомные клетки подвергаются апоптозу или некрозу . В результате в центре бляшки образуется полость, заполненная богатыми липидами атероматозными массами, что характерно для поздних стадий атерогенеза ( рис. 242.1 , Е и рис. 242.2 , А).
