Атеросклероз (атерогенез): поздние стадии
Роль гладкомышечных клеток . Атеросклеротическая бляшка развивается из липидного пятна (см. " Липопротеиды: накопление и модификация в организме ", но не все пятна становятся бляшками . Липидные пятна имеются и у людей, у которых обычно не возникает бляшек (например, у африканских негров). Почему же не все липидные пятна превращаются в бляшки? Каков механизм этого превращения? Если для липидных пятен характерно накопление ксантомных клеток , то для бляшек - фиброз . Межклеточное вещество в бляшке синтезируют в основном гладкомышечные клетки , миграция и пролиферация которых - вероятно, критический момент в образовании фиброзной бляшки на месте скопления ксантомных клеток .
Проведенные исследования позволили понять, что вызывает миграцию в липидное пятно гладкомышечных клеток , их пролиферацию и синтез межклеточного вещества. На них действуют цитокины и факторы роста , выделяемые под влиянием модифицированных липопротеидов и других веществ макрофагами и клетками сосудистой стенки . Так, тромбоцитарный фактор роста , выделяемый активированными эндотелиальными клетками , стимулирует миграцию гладкомышечных клеток из медии в интиму ( рис. 242.1 , Е). Образуемые локально факторы роста вызывают деление как собственных гладкомышечных клеток интимы, так и клеток, пришедших из медии. Один из мощных стимуляторов синтеза этими клетками коллагена - трансформирующий фактор роста бета . Кроме паракринной (факторы поступают от соседних клеток) происходит и аутокринная (фактор вырабатывается самой клеткой) регуляция гладкомышечных клеток . В результате происходящих с ними изменений ускоряется переход липидного пятна в атеросклеротическую бляшку , содержащую много гладкомышечных клеток и межклеточного вещества.
Множество исследований было посвящено пролиферации гладкомышечных клеток при атеросклерозе . Однако в бляшках она идет довольно медленно: в каждый момент в митозе находится не более 1% клеток. Не исключено, что на определенных этапах происходит усиление пролиферативной активности, например под действием тромбина , появляющегося в результате кровоизлияния в бляшку или образования мелкого тромба в месте слущивания эндотелия.
С другой стороны, еще со времен Вирхова (середина ХIХ века) важной составляющей атерогенеза считали гибель клеток. Действительно, в сформированной бляшке часто виден лишь фиброз и нет обилия клеток, характерного для более ранних стадий; гладкомышечных клеток относительно мало. Последнее можно объяснить тем, что на поздних стадиях преобладают цитокины , тормозящие деление гладкомышечных клеток , - трансформирующий фактор роста бета и интерферон гамма . Как и макрофаги , эти клетки могут вступать в апоптоз : его вызывают цитокины , способствующие развитию атеросклероза .
Развитие осложненной бляшки. Кроме обычных факторов риска и описанных выше цитокинов на поздних стадиях развития атеросклероза важная роль принадлежит изменениям в свертывающей системе крови . Показано, что для появления липидных пятен не требуется повреждения или слущивания эндотелия. Но в дальнейшем в нем могут возникать микроскопические разрывы. На обнаженной базальной мембране происходит адгезия тромбоцитов , и в этих местах образуются мелкие тромбоцитарные тромбы. Активированные тромбоциты выделяют ряд веществ, ускоряющих фиброз . Кроме тромбоцитарного фактора роста и трансформирующего фактора роста бета на гладкомышечные клетки действуют низкомолекулярные медиаторы, например серотонин . Обычно эти тромбы растворяются, не вызывая никаких симптомов, и целость эндотелия восстанавливается.
По мере развития бляшки в нее начинают обильно врастать vasa vasorum . Новые сосуды влияют на судьбу бляшки несколькими путями. Они создают обширную поверхность для миграции лейкоцитов как внутрь бляшки, так и из нее. Кроме того, новые сосуды - источник кровоизлияния в бляшку: как и при диабетической ретинопатии , они ломкие и склонны к разрыву. Возникающее кровоизлияние ведет к тромбозу, появляется тромбин . Он не только участвует в гемостазе , но и влияет на клетки интимы: стимулирует деление гладкомышечных клеток и выработку ими цитокинов , а также вызывает синтез эндотелием факторов роста , например тромбоцитарного фактора роста . В результате кровоизлияний бляшки часто содержат фибрин и гемосидерин .
Атеросклеротические бляшки часто обызвествляются. В бляшках содержатся кальцийсвязывающие белки остеокальцин и остеопонтин и некоторые другие белки, характерные для костной ткани (в частности, белки-регуляторы морфогенеза кости ). Действительно, процесс обызвествления во многом напоминает остеогенез .
Таким образом, развитие атеросклеротического поражения - это совокупность процессов поступления в интиму и выхода из нее липопротеидов и лейкоцитов, пролиферации и гибели клеток, образования и перестройки межклеточного вещества, а также разрастания сосудов и обызвествления. Эти процессы управляются множеством сигналов, часто разнонаправленных. Накапливается все больше данных о сложной патогенетической связи между изменением функции клеток сосудистой стенки и мигрировавших в нее лейкоцитов и факторами риска атеросклероза .
