Идиопатический фиброзирующий альвеолит: патогенез
При идиопатическом фиброзирующем альвеолите поражаются альвеолоциты I и II типов и интерстициальная ткань легких , состоящая из клеток мезенхимного происхождения ( фибробластов , миофибробластов , реже - моноцитов , макрофагов , лимфоцитов ), коллагеновых волокон и протеогликанов . Нередко в процесс бывает вовлечен эндотелий капилляров. Трахея , бронхи и терминальные бронхиолы не затрагиваются, но возможно воспаление дыхательных бронхиол , а также альвеолярных ходов и мешочков.
В норме в просвете альвеол и между альвеолоцитами всегда присутствуют клетки иммунной системы ( альвеолярные макрофаги , дендритные клетки и лимфоциты ), а также небольшое число нейтрофилов и эозинофилов .
Жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, имеет следующий клеточный состав: 80% альвеолярных макрофагов , 10% лимфоцитов (из них 70% приходится на Т-лимфоциты ), 1- 5% В-лимфоцитов и плазматических клеток , 1-3% нейтрофилов и 1% эозинофилов . Соотношение лимфоцитов CD4 и CD8 в норме составляет 3:2.
На самой ранней, обратимой стадии заболевания в ответ на повреждение повышается проницаемость аэрогематического барьера , образованного слоем альвеолоцитов I типа и эндотелием прилежащих капилляров. В результате возникает интерстициальный отек , а в просвете альвеол появляются экссудат и гиалиновые мембраны, представляющие собой слущенные альвеолоциты (то есть начинается альвеолит).
Если альвеолит не разрешается, возникает воспалительная инфильтрация межальвеолярных перегородок и начинается фиброз .
Судя по результатам биопсий, сначала изменения в легких могут быть локальными, а не диффузными, причем одновременно можно обнаружить и фиброз , и острое воспаление . В дальнейшем заболевание принимает диффузный характер.
Фиброз начинается с организации воспалительного экссудата в просвете альвеол . Фибробласты проникают в просвет альвеол сквозь щели в оголенной базальной мембране эпителия, пролиферируют и синтезируют в большом количестве фибронектин и коллаген . В дальнейшем на месте альвеол формируются мелкие гладкостенные полости.
Патогенез идиопатического фиброзирующего альвеолита схематично изображен на рис. 259.1 . Что именно играет роль пускового фактора, до сих пор неизвестно. Скорее всего, это некий антиген, к которому начинают вырабатываться антитела. В пользу этого предположения свидетельствуют рост соотношения IgG1/IgG3, увеличение числа клеток, продуцирующих IgG, и, по-видимому, образование иммунных комплексов .
Некоторые специалисты не исключают вирусной этиологии идиопатического фиброзирующего альвеолита.
Подтверждением представленных на рис. 259.1 патогенетических механизмов служат клеточный и биохимический состав жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, а также клеточный состав биоптата легкого. В них обнаруживают большое количество активированных макрофагов и высвобождаемых ими медиаторов - основной признак альвеолита. Эти медиаторы действуют в двух направлениях.
Во-первых, под влиянием лейкотриена В4 , ИЛ-8 и ФНОальфа в альвеолы устремляются нейтрофилы и эозинофилы. При идиопатическом фиброзирующем альвеолите жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, содержит более 20% нейтрофилов, 2-4% эозинофилов и большое количество катионного белка эозинофилов , а в макрофагах повышен уровень мРНК, кодирующей ИЛ-8 . Содержание ИЛ-8 прямо пропорционально числу нейтрофилов. Число лимфоцитов в норме, если только поражение легких не обусловлено коллагенозом ; зато повышено содержание коллагеназы , других ферментов и свободных радикалов, источником которых служат воспалительные клетки , а также гистамина . Все эти вещества могут повреждать альвеолоциты I типа , тем более что снижено содержание глутатиона - эндогенного антиоксиданта.
Во-вторых, макрофаги выделяют вещества, стимулирующие хемотаксис и пролиферацию клеток мезенхимного происхождения .
Организация экссудата в просвете альвеол и интерстициальный фиброз начинаются с пролиферации фибробластов . Это происходит под действием сразу нескольких медиаторов, выделяемых альвеолярными макрофагами. В-цепь тромбоцитарного фактора роста действует как хемоаттрактант и одновременно стимулирует переход фибробластов из состояния покоя в период G, митотического цикла. Интересно, что у здоровых людей ни моноциты, ни макрофаги не выделяют тромбоцитарный фактор роста, а альвеолярные макрофаги больных идиопатическим фибро-зирующим альвеолитом секретируют его в большом количестве. Это обусловлено избыточной экспрессией протоонкогена PDGFB , кодирующего В-цепь тромбоцитарного фактора роста . Экспрессию этого гена усиливает интерферон гамма, который сам действует как хемоаттрактант и стимулирует пролиферацию фибробластов .
Пролиферация фибробластов ускоряется под действием ИФР-I , выделяемого альвеолярными макрофагами ; в этом процессе участвуют также ИФР-связывающий белок типа 3 , трансформирующий фактор роста бета , инсулин и другие вещества. Местами происходит образование коллагена , на что указывает присутствие N-концевых полипептидов проколлагена III типа в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже.
Количество A-белка сурфактанта уменьшено. Возможна пролиферация гладкомышечных клеток .
Постепенно фиброз распространяется на сосуды, происходят облитерация и деформация альвеол, а в результате разрыва стенок альвеол и слияния альвеол и бронхиол формируются мелкие гладкостенные полости.
