IFN и другие цитокины: пересечение путей активации
Экспрессия многих IFN-индуцируемых генов стимулируется и другими цитокинами: IL ( IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-10 ) [ Harada H. et al., 1994 , Larner A.C. et al., 1993 , Samadani U. et al., 1995 , Lehmann J. et al., 1994 ], фактором некроза опухолей ( TNF ) [ Harada H. et al., 1994 , Zahedi K. et al., 1994 ], тромбоцитарным фактором роста ( PDGF ) [ Vignais M.-L. et al., 1996 ], эпидермальным фактором роста ( EGF ) [ Chin Y.E. et al., 1996 , Sadowski H.B. et al., 1993 ], гранулоцит-макрофаг колониестимулирующим фактором ( GM-CSF ) [ Lehmann J. et al., 1994 ] и другими.
Индукция этими цитокинами идет через активацию факторов семейства STAT . Белки этого семейства имеют значительное сходство аминокислотной последовательности и близкую молекулярную массу [ Hou J. et al., 1994 ]. Индуцируемые цитокинами факторы STAT связываются с сайтами, имеющими частичную гомологию с GAS , например, APRE или IL-6RE для IL-6 и сайт SIE для факторов роста . В результате взаимодействия родственных факторов со сходными элементами ДНК обеспечивается пересечение путей активации генов различными цитокинами [ Larner A.C. et al., 1993 , Seidel H.M. et al., 1995 ].
Специфичность индукции, опосредованной факторами STAT, обусловлена тем, что с различными рецепторами связаны различные JAK-тирозинкиназы , которые, в свою очередь, активируют различные факторы STAT [ Sadowski H.B. et al., 1993 ] ( табл. 4 ). Фосфорилированные при этом факторы посредством SH2-домена взаимодействуют друг с другом, формируя гомо- и гетеродимеры, способные по-разному взаимодействовать с GAS-подобными элементами. Такие элементы представляют собой палиндромную последовательность ТТ (N)n АА [ Hou J. et al., 1994 ] ( табл. 5 ). Взаимодействие существенно зависит от расстояния между палиндромными элементами сайта. Так, при n=5 сайт может связываться со всеми представителями семейства STAT. При n=4 он связывается преимущественно со STAT3 , а при n=6 - с IL-4 STAT ( табл. 5 ) [ Hou J. et al., 1994 ].
Важным элементом действия IFN на клетки, участвующие в иммунном ответе, является амплификация рецепторов к ряду цитокинов, в частности, к IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, и фактору некроза опухолей [ Korpelainen E.I. et al., 1995 , Montaldo P.G. et al., 1994 , Takii T. et al., 1995 , Lasfar A. et al., 1994 ]. Этот механизм может лежать в основе синергичного эффекта , оказываемого IFN-гамма вместе с другими цитокинами на функции клеток [ Montaldo P.G. et al., 1994 ].
IFN-гамма совместно с другими цитокинами принимает участие в регуляции активности Th1-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов ( ЦТЛ ) [ Wenner C.A. et al., 1996 ].
IL-2 активирует пролиферативный и дифференцировочный ответы Т- и В-лимфоцитов , тогда как IFN-гамма, ингибируя пролиферативный ответ лимфоцитов [ Fishman M.A. et al., 1994 ], участвует в созревании как Т-, так и В-лимфоцитов и, в частности, повышает их чувствительность к IL-2 путем амплификации его рецепторов [ Siegel J.P., 1988 , Bosco M.C. et al., 1994 ].
