MHC: гены и фенотипические продукты комплекса
На рис. 3.5 представлена упрощенная генетическая карта МНС мышей и человека.
Гены комплекса делятся на три класса.
У мышей гены I класса MHC контролируют гомологичные альфа-полипептиды, которые эволюционно произошли, очевидно, от предкового гена в результате тандемной дубликации с последующей транслокацией по длине хромосомы.
В комплексе с низкомолекулярным белком бета2-микроглобулином (который контролируется геном вне генома МНС) образуются поверхностно экспрессируемые молекулы I класса MHC : Н-2К , H-2D , H-2L ( рис. 10.5 ). В литературе в зависимости от контекста или склонности автора используется либо буквенное обозначение фенотипического продукта (Н-2К, Н-2D, H-2L), либо выражение "молекулы I класса МНС".
Тяжелая альфа-цепь молекулы I класса MHC представляет собой гликопротеин с мол. массой около 45 кД, состоящий из трех доменов (альфа1, альфа2 и альфа3), трансмембранного участка и хвостового участка. Бета2-микроглобулин связан нековалентно с основной цепью и выполняет, очевидно, транспортную роль в процессе выхода молекулы на мембрану.
Три домена (альфа1, альфа2, альфа3) расположены на внешней стороне клеточной мембраны, хвостовой участок погружен в цитоплазму.
Молекулы класса I относятся к наиболее вариабельным белкам. Эта вариабельность от одной аллельной формы к другой касается, в основном, замен аминокислотных остатков в N-концевой части молекулы и, как теперь понятно, осуществляет конформационное разнообразие участков, взаимодействующих с антигенными пептидами на антигенпрезентирующих клетках .
При достаточно широкой вариабельности N-концевой части молекулы С-концевая часть относительно константна. Именно за счет этой части наблюдается высокая степень гомологии между молекулами I класса разных линий. Она составляет около 80-90%. Гомология между молекулами I класса разных видов также очень высока и равняется 70-80%.
Гены II класса MHC АбетаАальфа и ЕбетаЕальфа контролируют соответствующие гетеродимерные белок А (АбетаАальфа) и белок Е (ЕбетаЕальфа) , которые у мышей имеют общее название молекулы II класса МНС (или Iа-антигены ). Мол. масса альфа-цепи равна приблизительно 35 кД, что несколько выше мол. массы бета-цепи, составляющей 28 кД. Полиморфизм альфа-цепей ограничен. В то же время бета-цепи обладают выраженным полиморфизмом и определяют в основном различия между аллельными формами молекул II класса.
К генам II класса относятся также парные гены LMP1 : LMP2 и гены ТАР-1 : ТАР-2 , контролирующие синтез соответствующих низкомолекулярных белков. Их функция состоит в протеолитической подготовке и транспорте антигенных фрагментов к встрече с молекулами I класса в эндоплазматическом ретикулуме ( рис. 3.9 )
Знаменательно, что как основные белки (молекулы I и II классов), так и вспомогательные белки (LMP и TAP), контролируются генами, которые локализованы в едином комплексе.
Гены MHC класса III кодируют молекулы Ss и Slp . Они представляют собой высокомолекулярные соединения, состоящие из трех субъединиц с мол. массами 100, 75 и 35 кД. Функционально эти белки являются компонентами комплемента . Этот же класс генов контролирует синтез цитокинов - ФНО-альфа и ФНО-бета , принимающих участие в регуляции иммунного ответа.
Представленные в табл. 10.3 пятнадцать генов, контролирующих самостоятельные белковые молекулы, лишь часть из того набора генов, которые входят в состав MHC. Изучение геномной организации ДНК показало, что комплекс занимает значительный участок хромосомы и влючает до 4*106 пар оснований (около 50 генов). Сам по себе этот факт показывает, что несмотря на значительные успехи в изучении генетической организации комплекса, многое остается еще не познанным.
