Антигенпрезентирующие клетки в активации наивных T-клеток
Хоминг наивных Т-клеток в лимфатические узлы осуществляется в результате взаимодействия L-селектинов Т-клеток с муцин-подобными адрессинами сосудов ( CD34 , GlyCAM-1 ).
При хоминге лимфоцитов в лимфоидную ткань слизистых в процесс включаются L-селектины и MAdCAM-1 эндотелия слизистых покровов.
При хоминге Т-клеток через эндотелий в паренхиму органа происходит за счет другой группы адгезивных молекул: интегрина LFA-1 и членов суперсемейства иммуноглобулинов ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3 ( табл. 9.2 ).
Проникновение наивных T-лимфоцитов в кортикальную зону приводит к их столкновению с антигенпрезентирующими клетками . На начальном этапе процесса, как это ни странно, отсутствует специфический компонент взаимодействия: взаимодействия антигенраспознающего T-клеточного рецептора с иммуногеном на поверхности антигенпрезентирующих клеток . В межклеточный контакт вступают LFA-1 и CD2 T-клеток, а также ICAM-1 , ICAM-2 , ICAM-3 и LFA-3 (CD58) антигенпрезентирующих клеток. Дифференциальная роль каждого из этих адгезинов не установлена. Возможно, что их одновременное присутствие на клеточной поверхности обеспечивает определенный "запас прочности". Известно, что отсутствие синтеза LFA-1 у людей не нарушает функционирования T-системы. Выпадение звена взаимодействия пары LFA-1:ICAM компенсируется более активным включением пары CD2:LFA-3.
Преходящее (временное) взаимодействие наивных Т-клеток с антигенпрезентирующими клетками осуществляется низкоаффинными LFA-1. Отсутствие жесткой формы контактных отношений между клетками имеет конкретный биологический смысл. Низкая афинность адгезина позволяет Т-клетке приходить в контакт со многими антигенпрезентирующими клетками до тех пор, пока не произойдет специфическое узнавание иммуногена соответствующим антигенраспознающим рецептором T-клеток.
Как только наивная Т-клетка находит "свой" иммуноген, ее перемещение в корковом слое приостанавливается. От Т-клеточного рецептора идет сигнал на LFA-1, меняющий конформацию адгезина, что приводит к усилению его аффинности по отношению к молекулам ICAM ( рис. 9.8 ). Механизм изменения аффинности LFA-1 неизвестен. Вероятно, в этом процессе принимают участие ионы Mg+2, но не Ca+2. Возникшие изменения стабилизируют контактные отношения между антигенспецифическими наивными Т-клетками и антигенпрезентирующими клетками. В результате такая Т-клетка становится подготовленной к пролиферации и дифференцировке в зрелые антигенспецифические Т-клетки.
Подавляющее большинство наивных Т-клеток не выдерживает отбора на специфичность и покидает лимфатический узел через эфферентный лимфатический сосуд с тем, чтобы вновь вступить в процесс рециркуляции в поисках соответствующих по специфичности антигенов.
Связывание антигенспецифического рецептора с комплексом антигенный пептид:молекулы I или II класса МНС и включение в комплексообразование корецепторов CD8 или CD4 обеспечивает лишь одно из условий развития наивных Т-клеток - формирование первого сигнала к пролиферации и дифференцировке этих клеток .
Чтобы специфически подготовленная клетка вышла, наконец, в процесс дальнейшего развития, необходим второй сигнал от клеточной поверхности к геному. Костимулятором в данном случае выступает молекула В7 , экспрессирующаяся на мембране антигенпрезентирующей клетки .
Рецептором для В7 на поверхности наивной Т-клетки является белок CD28 , относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов . Взаимодействие CD28:В7 обеспечивает формирование второго сигнала.
Помимо CD28 активированные наивные Т-клетки синтезируют и экспрессируют еще один белок с костимулирующей активностью - СTLA-4 , обладающей большей аффинностью по отношению к В7. Между CD28 и CTLA-4 высокая гомология по последовательности аминокислотных остатков, а кодирующие их гены близко сцеплены в хромосоме. Ясно, что совместное костимулирующее действие этих молекул оказывает больший эффект на развитие Т-клеток.
Тот факт, что одна и та же антигенпрезентирующая клетка выполняет двойную функцию - представление антигена в иммуногенной форме и экспрессию лиганда для костимуляции, т.е. определяет формирование специфического и неспецифического сигналов для дифференцировки наивных Т-клеток в активные эффекторы, имеет большой биологический смысл. Отрицательная селекция в тимусе , очевидно, не является абсолютно безошибочным процессом. Определенные "запрещенные" клоны могут выйти в циркуляцию и стать потенциальной причиной аутоиммунного поражения. Однако, как правило, этой аутоагрессии не наблюдается, поскольку сам факт распознавания антигена, в том числе и собственного, не является единственным условием запуска дифференцировки наивных Т-клеток. Необходимо включение костимулятора, которое происходит только на антигенпрезентирующих клетках.
