Источники разнообразия антигенраспознающих структур: введение
Способность иммунной системы распознавать антигены зависит от антител , синтезируемых B-клетками , и антигенраспознающих рецепторов экспрессируемых T-клетками . Благодаря огромному разнообразию этих структур имунная система способна распознавать миллионы различных антигенов и отвечать на них. При этом число синтезируемых организмов вариантов антител фактически превышает количество генов в нашем геноме. И хотя представления о процессах образования антител с годами существенно изменились, все же вызывает удиление, как удалось Эрлиху в начале XX столетия своей гипотезой боковых цепей столь вплотную приблизиться к современной клонально-селекционной теории (исключая размещение нескольких рецепторов разной специфичности на одной и той же клетке).
На смущающий иммунологов вопрос, почему половина аминокислотной последовательности любой легкой и четверть любой тяжелой цепи иммуноглобулинов всегда вариабельна, а остальная часть константна ответили предположения Драйер и Беннет (1965г.): вариабельные V- и константные C-области каждой цепи (тяжелой или легкой) кодируются двумя V- и C-генами, соответственно. При этом существует множество генов для вариабельных V-областей и один или весьма ограниченное число генов для константных C-областей.
Хотя антитела и T-клеточные рецепторы (ТКР) отличаются друг от друга, их антигенная специфичность и разнообразие этой специфичности сформированы весьма сходными механизмами.
Современные представления о разнообразии антигенраспознающих структур включают пять возможных источников:
- множество гаметных генов (генов зародышевой линии ) V-областей;
- соматический мутагенез;
- соматические рекомбинации ряда генных сегментов, образующих полный V-ген;
- генные конверсии;
- вставки добавочных нуклеотидов, создающих дополнительную вариабельность (N-региональная вариабельность), поскольку новая нуклеотидная последовательность отличается от гаметной.
Сегодня известно, что у млекопитающих для создания разнообразия иммуноглобулинов могут действовать все эти пять механизмов:
1. Многочисленность гаметных (неперестроенных) генов V1, V2,...Vn, каждый из которых кодирует V-домен отдельной специфичности.
2. Соматический мутагенез гаметного V-гена в онтогенезе B-клеток, в результате которого в разных B-клеточных клонах возникают различные V-гены, многообразие которых превышает исходную многочисленность V-генов.
3. Соматическая рекомбинация ряда генных сегментов J1, J2,...Jn, соединяющихся с основной частью V-гена в онтогенезе B-клеток (VJ1, VJ2,...VJn); в результате этой рекомбинации синтезируются белки, отдельные элементы которых кодируются разными генными сегментами.
4. Генные конверсии: отрезки ДНК, принадлежащие ряду псевдо-V-генов, могут копироваться в функциональном V-гене, меняя его исходную нуклеотидную последовательность.
5. Вставки добавочных нуклеотидов: при рекомбинации (3-механизм) перед соединением вырезанных V- и J-сегментов ДНК возможно встраивание между ними добавочных нуклеотидов, кодирующих дополнительные аминокислотные остатки V-областей.
