TNF, ФНО (фактор некроза опухолей): общие сведения
ФНО-a и ФНО-b - два близких белка (гомологичны около 30% аминокислотных остатков) -проявляют сходную активность по отношению к воспалительной реакции, иммунным и опухолевым процессам [ Tartaglia ea 1992 ]. ФНО-а, впервые обнаруженный в сыворотке мышей, которым вводили бактериальные продукты, индуцирует некроз опухолевых клеток [ Carswell ea 1975 ]. ФНО-b, или лимфотоксин, был найден в лимфатических узлах иммунизированных крыс [ Ruddle ea 1967 ]. Источником ФНО-а является активированный макрофаг [ Carswell ea 1975 ], ФНО-b - активированная T-клетка [ Ruddle ea 1967 ]. Оба фактора через одинаковые специфические рецепторы TNF клеточной поверхности вызывают лизис клеток лимфомы, некроз саркомы, индуцированной метилхолантреном, активируют полиморфноядерные лейкоциты, проявляют антивирусную активность [ Beutler ea 1988 , Fiers ea 1991 , Old L. 1988 ].
ФНО альфа (называемый также кахектином) - это пироген . Во многом он дублирует действие ИЛ-1 , но кроме того, играет важную роль в патогенезе септического шока , вызванного грамотрицательными бактериями. Под влиянием ФНОальфа резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами перекиси водорода и других свободных радикалов . При хроническом воспалении ФНОальфа активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахексии - симптома многих хронических заболеваний.
При изучении различных продуктов, секретируемых активированными макрофагами , был получен фактор, который лизировал большой набор опухолевых клеток in vivo и in vitro. По основному биологическому эффекту он получил название - фактор некроза опухолей.
В параллельных исследованиях из культур активированных Т-клеток выделили другой фактор, также обладавший литической активностью по отношению к чужеродным клеткам. По типу клеток, продуцирующих этот фактор, его стали обозначать как лимфотоксин . Детальное изучение этих факторов вскрыло близкое структурное и функциональное сходство между ними. Настоящее их наименование - фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и фактор некроза опухолей-бета (ФНО-бета, лимфотоксин) .
ФНО-альфа человека синтезируется в клетке в виде предшественника, включающего 233 аминокислотных остатка. Секреторная, лишенная лидерной последовательности форма состоит из 157 аминокислотных остатков и имеет мол. массу 17 кД.
ФНО-бета, так же как и ФНО-альфа, синтезируется в клетке в виде предшественника, построенного из 247 аминокислотных остатков. Зрелая форма состоит из 171 аминокислоты и имеет мол. массу 18,66 кД.
ФНО-альфа человека, мыши и кролика имеют две аминокислотные последовательности: положения 45-69 и 105-133, характеризующиеся крайне высокой степенью гомологии - около 90%. Такова же степень гомологии по этим участкам между ФНО-альфа и ФНО-бета. Эти факты заставляют предполагать, что отмеченные участки двух сравниваемых факторов являются их активными центрами в процессе лизиса клеток.
Гены ФНО-альфа и ФНО-бета близко сцеплены между собой. Их разделяет фрагмент ДНК, включающий всего 1000 пар оснований. У человека эти гены локализованы на 6-й, а у мыши - на 17-й хромосоме и входят в состав генов МНС .
Покоящиеся клетки - макрофаги или лимфоциты - не продуцируют соответствующие ФНО. Их секреция начинается только после воздействия индуктора. Наиболее активными в этом отношении являются бактерии и компоненты их стенки.
Цитотоксическое действие ФНО на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функционирования митохондрий. Литический эффект ФНО усиливается в присутствии интерферона . Один из механизмов синергического действия двух этих цитокинов состоит в усилении экспрессии рецепторов к ФНО на опухолевых клетках под влиянием интерферонов.
(О роли ФНО-альфа в формировании очага воспаления см. также в главе " Активация макрофагов в антиинфекционном процессе ").
