Активация макрофагов в антиинфекционном процессе
Покоящиеся макрофаги способны уничтожать микробов, но их активация стимулирует этот процесс, вызывая экспрессию новых механизмов. Активация происходит под действием лимфокинов (цитокинов) , секретируемых T-клетками , и под действием микробных продуктов (ряд микробных компонентов активирует моноциты прямо или опосредственно, инициируя выделение цитокинов самими макрофагами или НК-клетками ).
Субэпителиальная соединительная ткань содержит большое количество макрофагов , которые выступают здесь в качестве одного из ведущих факторов неспецифической защиты от патогена.
Цепь событий с участием макрофагов представляется следующим образом.
Патоген, преодолевший эпителиальный барьер, сталкивается с фагоцитирующими мононуклеарами , которые экспрессируют на своей поверхности рецепторы к наиболее общим компонентам клеточной стенки микроорганизмов. Среди них - рецепторы к липополисахариду и маннозе. Взаимодействие патогена с макрофагами приводит к поглощению микробной клетки посредством фагоцитоза и ее последующему разрушению в фаголизосомах .
Следствием взаимодействия тканевых макрофагов с патогеном в ранний индукционный период является также секреция различных цитокинов фагоцитирующими клетками. Возможно, что в индукции секреции цитокинов участвуют те же самые рецепторы, что и при взаимодействии с патогеном. Цитокины являются важнейшим фактором, направленным на мобилизацию в зону проникновения патогена дополнительных клеток и гуморальных веществ, совместное действие которых создает мощный заслон защиты.
И наконец, еще одно свойство макрофагов в зоне проникновения патогена - это подготовка антигенов микроорганизмов к индукции специфического иммунного ответа .
Активация альтернативного пути развития системы комплемента и поглощение макрофагами преодолевших эпителиальный барьер микроорганизмов представляют собой наиболее раннюю реакцию врожденного неспецифического иммунитета , которая встречается в первые часы после заражения.
Если же микроорганизм все-таки ускользает от постоянно присутствующих факторов ранней, немедленной защиты, то мобилизуются клеточные и гуморальные механизмы, которые характеризуют собой ранний индукционный ответ. Импульсом к развитию такого ответа является факт распознавания таких антигенов микроорганизмов, которые по своей природе являются наиболее общими для них, например, липополисахарида .
Понятно, что тонкая антигенраспознающая специфичность, свойственная адаптивному (специфическому) иммунитету , в данном случае отсутствует. Более того, природа факторов, включенных в ранний индукционный ответ, такова, что не создает памяти от первичного контакта с антигеном, столь свойственной специфическому иммунитету.
Следует помнить, что именно на неспецифическом этапе развития противоинфекционного иммунитета закладываются основы для формирования специфического ответа. Этот преадаптационный процесс связан, в первую очередь, с переработкой антигенов микроорганизмов в их индуцибельную (иммуногенную) форму для клеточных элементов специфической защиты.
Как отмечалось выше, одно из проявлений активности макрофагов в ранний индукционный период состоит в интенсивной продукции цитокинов . Основные из них: интерлейкин-1 , интерлейкин-6 , интерлейкин-8 и интерлейкин-12 , а также фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) , обладающие местными и системными эффектами ( табл. 13.4 ). Главным из этих цитокинов является ФНО-альфа, основное предназначение которого состоит в формировании очага воспаления .
Воспалительный ответ в месте проникновения патогена характеризуется локальным образованием вздутия, покраснением, болью, повышением температуры. Все эти патологические нарушения являются результатом двух основных событий, связанных с ФНО-альфа.
Прежде всего под влиянием ФНО-альфа увеличивается диаметр сосудов в очаге инфекции, что приводит к локальному усилению кровотока и, как следствие, к местному покраснению и повышению температуры. Кроме того, усиливается проницаемость сосудов, влекущая за собой локальное накопление жидкости, которая определяет формирование припухлости и возникновение болевых ощущений. Увеличение проницаемости сосудов и локальное накопление жидкости обеспечивает концентрацию иммуноглобулинов , комплемента и других функционально значимых белков в очаге проникновения инфекции.
Второе событие состоит в экспрессии под влиянием ФНО-альфа адгезивных молекул на эндотелиальных клетках, в результате чего усиливается приток фагоцитов в очаг воспаления, что крайне важно для локализации инфекции.
Процесс миграции лейкоцитов в очаг воспаления делится на четыре этапа.
На первом этапе под влиянием ФНО-альфа происходит экспрессия Р-селектинов и Е-селектинов на эпителиальных клетках сосудов. Селектины распознают углеводные радикалы на гликопротеиновых рецепторах циркулирующих в кровеносном русле лейкоцитах. Однако такое распознавание проходит при низкой афинности. Лейкоциты, проходя мимо эпителиальных клеток с Р- и Е-селектинами, лишь замедляют движение, но не образуют прочных контактных связей.
Под влиянием ФНО-альфа индуцируются не только селектины, но и адгезивные молекулы ICAM-1 (из суперсемейства иммуноглобулинов ), которые также экспрессируются на эпителиальных клетках. Взаимодействие ICAM-1 со своим лигандом LFA-1 , представленным на фагоцитирующих клетках, как и в предыдущем случае, низкоаффинно. На этом фоне в процесс клеточного взаимодействия вступают молекулы ИЛ-8 , продукция которых обеспечена активированными макрофагами инфекционного очага.
Взаимодействие ИЛ-8 со своим рецептором на поверхности фагоцитов приводит к такому конформационному изменению LFА-1, которое значительно повышает эффективность его связи с ICAM-1.
В результате всех этих клеточно-молекуклярных событий наступает важный момент в миграционном процессе - остановка движения фагоцитов по кровеносному руслу, что и характеризует собой второй этап.
После установления достаточно прочной связи между фагоцитами и эндотелиальными клетками разворачивается третий этап - проход клеток через эндотелиальную стенку сосудов. Проникновение реализуется взаимодействием тех же молекул LFA-1 и дополнительных иммуноглобулиноподобных молекул CD31 , экспрессирующихся как на лейкоцитах , так и на эпителиальных клетках в местах плотного соединения клеток. Именно эти молекулы обеспечивают диапедез фагоцитов - проход через эпителиальную стенку в район развития воспалительной реакции.
На четвертом, заключительном этапе, проникшие через эндотелиальную стенку фагоциты мигрируют непосредственно в очаг воспаления, перемещаясь по градиенту плотности, создаваемому ИЛ-8 ( рис. 13.2 ).
Помимо ФНО-альфа, значительная роль в формировании защитных механизмов при местной инфекции принадлежит хемокинам - низкомолекулярным белкам, секретируемых различными типами клеток в очаге проникновения патогена.
Все хемокины делятся на две группы: альфа и бета.
Альфа-хемокины являются хемоаттрактантами для нейтрофилов . К этой группе хемокинов относится, в частности, ИЛ-8 .
Бета-хемокины способствуют миграции моноцитов , которые достигнув очага инфекции, дифференцируются в тканевые макрофаги . Одним из активных бета-хемокинов является MCAF (англ. macrophage chemoattractant and activating factor). Свойства хемокинов двух групп суммированы в табл. 13.5 .
Существенную роль в формировании антибактериальной защиты играют цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6 , продуцируемые активированными макрофагами . Спектр биологической активности этих цитокинов представлен в табл. 13.6 . Их особое значение помимо всего прочего состоит в том, что они, с одной стороны, являясь эндогенными пирогенами , инициируют повышение температуры тела, а с другой, стимулируют продукцию белков острой фазы ( С-реактивный белок , белок, связывающий маннозу ).
Повышение температуры тела при развитии инфекции имеет вполне положительное значение, так как препятствует размножению микроорганизмов и способствует формированию специфического иммунного ответа .
С-реактивный белок , взаимодействуя с фосфорилхолином бактериальной стенки, выступает и как опсонин и как индуктор классического пути активации системы комплемента .
Другой белок острофазного ответа связывает маннозу . Его структура напоминает С1 -компонент комплемента. В противоинфекционном ответе он выполняет две функции: выступает в качестве опсонина , взаимодействуя с маннозой бактериальных стенок, и активирует протеолитический белковый комплекс, который расщепляет С4 и С2 компоненты комплемента с тем, чтобы инициировать развитие классического пути активации системы комплемента .
Таким образом, макрофаги , столкнувшись с патогеном, инициируют целую цепь событий, направленных на подавление развития инфекции. Активность фагоцитирующих мононуклеаров проявляется не только во внутриклеточном переваривании и уничтожении микроорганизма, но и в инициации секреции набора цитокинов с различной функциональной активностью. Все разнообразие биологического действия цитокинов ( монокинов ), секретируемых макрофагами, направлено на нейтрализацию и уничтожение патогена от инициации белков острой фазы и активации системы комплемента до привлечения в зону проникновения патогена дополнительных фагоцитирующих клеток. DR3 (Apo3, WSL-1, TRAMP, LARD) рецептор: передача сигнала
