Пирогены
Пирогенами называют эндогенные или экзогенные вещества, вызывающие пирогенные эффекты (лихорадку) .
Эндогенные пирогены вырабатываются в организме в ответ на различные стимулы; чаще всего это инфекция или воспаление.
Экзогенные пирогены представлены в основном микроорганизмами, их токсинами и продуктами жизнедеятельности. Типичный пример экзогенного пирогена - эндотоксин . Он представляет собой липополисахарид наружной мембраны грамотрицательных бактерий и состоит из липида A, полисахаридного ядра и боковой цепи - O-полисахарида. Последовательность олигосахаридов в боковой цепи у всех бактерий разная.
Компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий ( липотейхоевые кислоты и пептидогликаны ) - это тоже мощные пирогены.
Патологические штаммы стрептококков и стафилококков могут вырабатывать экзотоксины и энтеротоксины , которые действуют как бактериальные суперантигены. Они связываются с антигенраспознающими рецепторами Т-лимфоцитов за пределами антигенраспознающего центра и активируют многие клоны Т-лимфоцитов, что приводит к высвобождению медиаторов и повреждению тканей. Эти токсины отвечают за развитие токсического шока .
Доза эндотоксина, способная вызвать у человека лихорадку , составляет 1 нг/кг. Доза компонентов клеточной стенки грамположительных бактерий, необходимая для выработки эндогенных пирогенов in vitro, на 2-3 порядка больше (эксперименты in vivo у людей не проводились).
Большинство экзогенных пирогенов вызывают лихорадку, стимулируя образование эндогенных пирогенов клетками макроорганизма (обычно это моноциты и макрофаги). Но из этого правила есть исключения. Так, эндотоксин вызывает лихорадку без участия эндогенных пирогенов, воздействуя на эндотелиальные клетки в головном мозге.
Эндогенные пирогены включают иммунные комплексы , продукты распада комплемента , метаболиты стероидных гормонов , желчные кислоты и цитокины . Большинство эндогенных пирогенов представляют собой полипептиды, которые вырабатываются многими клетками макроорганизма, особенно моноцитами и макрофагами . Они поступают в кровоток и вызывают лихорадку, воздействуя на терморегуляторный центр гипоталамуса .
Чтобы вызвать лихорадку в эксперименте, обычно берут взвесь лейкоцитов или сыворотку у кролика с лихорадкой и вводят здоровому.
Раньше считали, что эндогенный пироген всего один, потом были открыты два лейкоцитарных пирогена, ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета . Это полипептиды с молекулярной массой около 17 500. Их аминокислотная последовательность совпадает на 26%. Они связываются с одними и теми же рецепторами. ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета вырабатываются не только фагоцитами , как считали раньше, но и эндотелиальными клетками , В-лимфоцитами , NK-лимфоцитами , фибробластами , гладкомышечными клетками , кератиноцитами и клетками глии .
ИЛ и другие полипептиды, вызывающие воспаление и стимулирующие рост клеток, получили общее название цитокины . Цитокины вырабатываются моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, эндотелиальными клетками, гепатоцитами, эпителиальными клетками, кератиноцитами, фибробластами и многими другими ядросодержащими клетками. Они обладают аутокринным (самостимулирующим) и паракринным (стимулирующим соседние клетки) действием. Их концентрация в крови колеблется в пределах нескольких пг/мл. Основные пирогенные цитокины - это ИЛ-1 альфа , ИЛ-1 бета , ФНО альфа , интерферон альфа и ИЛ-6 . Через час после в/в введения любого из этих цитокинов у человека развивается озноб и лихорадка . Самые мощные пирогены, ИЛ-1альфа и ИЛ-1 бета, в дозе 1-10 нг/кг вызывают повышение температуры тела до 39*С, а в дозе 100 нг/кг - более высокую лихорадку и потрясающий озноб . ФНО альфа повышает температуру тела до 39*С и вызывает озноб в дозе 50-100 нг/кг, а самый слабый пироген, ИЛ-6 - в дозе 10 мкг/кг. Поскольку интерферон альфа и интерферон гамма обычно вводят п/к, они вызывают лихорадку и озноб только через 3-4 ч.
Интерфероны по силе действия сравнимы с ИЛ-6 . При повторных инъекциях интерферонов их действие ослабевает.
Исследования на мышах показали, что ИЛ-1 и ФНО альфа вызывают лихорадку, стимулируя продукцию ИЛ-6 в головном мозге.
Вещества, повышающие температуру тела.
