Staphylococcus aureus: устойчивость к антибиотикам
Одной из важнейших проблем современной медицины является неудержимое распространение устойчивости Staphylococcus aureus к антибиотикам.
Бензилпенициллин появился в 1941 г., а спустя 4 года уже были описаны устойчивые к бензилпенициллину штаммы. В 50-х гг. появились другие антибиотики ( хлорамфеникол , тетрациклины , макролиды , аминогликозиды ), и вновь очень быстро возникли штаммы, устойчивые к каждому из этих препаратов.
Устойчивость Staphylococcus aureus к пенициллинам обусловлена образованием бета-лактамаз стафилококков - ферментов, разрушающих бета-лактамное кольцо пенициллинов .
Механизм действия бета-лактамных антибиотиков сводится к инактивации пенициллинсвязывающих белков (транспептидаз, катализирующих последние стадии образования пептидогликана ). Чувствительные к метициллину штаммы Staphylococcus aureus вырабатывают четыре пенициллинсвязывающих белка , три из которых необходимы для размножения бактерии. Все четыре белка инактивируются бета-лактамными антибиотиками .
Бета-лактамазы стафилококков проявляют в основном пенициллиназную активность, в отличие от бета-лактамаз грамотрицательных бактерий , обладающих преимущественно цефалоспориназной активностью. Синтез бета-лактамаз запускается индукторами, в роли которых выступают сами бета-лактамные антибиотики . Сейчас эти ферменты вырабатывает подавляющее большинство штаммов Staphylococcus aureus.
В 1960 г. вошел в практику метициллин , первый полусинтетический пенициллин, устойчивый к бета-лактамазам. Однако буквально на следующий год появились и метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus. В последующие годы процент метициллиноустойчивых штаммов неуклонно рос, чему способствовало беспорядочное применение антибиотика. Сейчас в большинстве больниц США эта цифра составляет 5-10%, но в некоторых крупных больницах превышает 40%. Среди внебольничных штаммов Staphylococcus aureus метициллиноустойчивые встречаются редко. Исключение составляют группы риска, в частности инъекционные наркоманы , среди которых распространено носительство метициллиноустойчивых штаммов.
Чувствительность к метициллину точнее всего определяется методом диффузии в агаре. Классический вариант метициллиноустойчивости кодируется так называемым локусом метициллиноустойчивости (mec) - фрагментом ДНК длиной 30000-50000 нуклеотидов со свойствами транспозона. Этот локус имеется у метициллиноустойчивых штаммов и отсутствует у чувствительных. Расположенный в локусе ген mecA кодирует разновидность пенициллинсвязывающего белка (обозначаемую PBP2' или PBP2a), который обладает меньшим сродством к бета-лактамным антибиотикам и способен замещать основные пенициллинсвязывающие белки при их инактивации.
Метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам ( пенициллинам , цефалоспоринам , карбапенемам ), а часто и к большинству других антибиотиков. Последнее связано с тем, что они обладают крупной плазмидой, содержащей множественные локусы устойчивости. До сих пор эти штаммы оставались чувствительными к ванкомицину , но ситуация может очень скоро измениться. В эксперименте уже продемонстрирован перенос устойчивости к гликопептидам от Enterococcus faecalis к Staphylococcus aureus.
Штаммам с так называемой пограничной метициллиноустойчивостью (фенотип BORSA) свойственна гиперпродукция бета-лактамаз . Гена mecA у них нет. Концентрации оксациллина , которые используются для выявления метициллиноустойчивости, оказывают на них бактерицидное действие. При заболеваниях, вызванных такими штаммами, высокие дозы полусинтетических пенициллинов, по-видимому, эффективны.
