Брюшной тиф и паратифы: патогенез
Инфекция развивается, если попавший в ЖКТ возбудитель не гибнет в кислом желудочном содержимом. Эксперименты на добровольцах показали, что для этого достаточно 100000 клеток Salmonella typhi . В естественных условиях инфицирующая доза, по-видимому, существенно меньше, поскольку возбудитель попадает в желудок вместе с пищей, и рН желудочного содержимого повышается. Многочисленные исследования на добровольцах - молодых здоровых людях, не выявили связи между дозой введенных бактерий и тяжестью заболевания. Однако имелась прямая зависимость между дозой и числом заболевших и обратная - между дозой и длительностью инкубационного периода ( табл. 158.2 ). В большинстве исследований использовался один и тот же лабораторный штамм Quailes. Тяжесть заболевания зависит как от свойств возбудителя, так и от состояния защитных сил макроорганизма.
Сальмонеллы обладают наследственно обусловленной способностью противостоять кислой среде. Под воздействием кислоты они синтезируют как минимум 40 белков, часть из которых играет роль в патогенезе сальмонеллезных инфекций . Бактерии, не погибшие в желудке, попадают в дистальный отдел подвздошной кишки и толстую кишку, где проникают в слизистую. Почти все последние сведения о патогенезе сальмонеллезных инфекций получены в экспериментах на клеточных культурах, а также при экспериментальном заражении мышей Salmonella typhimurium . Интересно, что эта бактерия вызывает у мышей тифоподобную инфекцию, a Salmonella typhi для них непатогенна.
Механизм проникновения Salmonella typhi в клетки млекопитающих, видимо, такой же, как и у других сальмонелл , и будет описан ниже.
Проникновение сальмонелл в слизистую сопровождается преходящей бессимптомной бактериемией . Бактерии быстро поглощаются макрофагами , но не гибнут в них, а начинают размножаться. Развитию заболевания способствует отсутствие у неиммунных людей специфических антител, опсонизирующих сальмонелл и способствующих их быстрому захвату и уничтожению нейтрофилами. От опсонизации и фагоцитоза Salmonella typhi (а также Salmonella paratyphi С и Citrobacter freundii ) защищены капсульным полисахаридом Vi . Этот полисахарид препятствует лизису бактерий активированным по альтернативному пути комплементом и повышает их устойчивость к бактерицидному действию свободных радикалов.
Другой важный фактор, определяющий взаимодействие между возбудителем и макроорганизмом - жгутиковый антиген. Так, сальмонеллы со жгутиковым антигеном H1-j , которые встречаются только в Индонезии, вызывают инфекцию у людей зрелого возраста. Она протекает легче, чем вызванная сальмонеллами со жгутиковым антигеном Н1-d .
Судьба сальмонелл внутри макрофагов зависит, во-первых, от их устойчивости к внутриклеточному перевариванию, во-вторых, - от способности макрофагов к уничтожению сальмонелл. Эта способность детерминирована генетически, у мышей за нее ответственен локус ITY . Оказалось, что этот локус идентичен локусу LSH и локусу BCG , контролирующим устойчивость к лейшманиям и БЦЖ соответственно. У человека аналогом локуса ITY/LSH/BCG является локус SLC11A1 , локализованный в сегменте 2q35 . Локус SLC11A1 представляет собой семейство как минимум из трех генов, сцепленных с генами рецептора ИЛ-1 и генами рецептора ИЛ-8 . SLC11A1 кодирует синтез специфичного для макрофагов мембранного белка-переносчика, необходимого для раннего уничтожения внутриклеточных паразитов. Это уничтожение происходит посредством неизвестного пока механизма, отличного от тех, которые задействованы в активированных макрофагах.
Внутриклеточное размножение сальмонелл продолжается до тех пор, пока их не станет достаточно для возникновения постоянной бактериемии .
Клиническая картина брюшного тифа развивается, когда возбудитель проникает в желчный пузырь и пейеровы бляшки . Постоянная лихорадка обусловлена бактериемией , холецистит , кишечное кровотечение , перфорация тонкой кишки - воспалительной реакцией тканей на вторжение возбудителя. Из желчного пузыря и пейеровых бляшек Salmonella typhi попадает в просвет кишечника и на второй неделе болезни появляется в кале. Поражение почек сопровождается выделением бактерии с мочой, но это случается далеко не у всех больных. Лихорадка , лейкопения и другие симптомы общего характера отчасти обусловлены эндотоксином - липополисахаридом Salmonella typhi . Поскольку эти симптомы наблюдаются и у больных, невосприимчивых к эндотоксину, полагают, что в их возникновении играют роль и другие факторы, например, цитокины , высвобождаемые пораженными макрофагами .
